Структурные исследования белков прокладывают путь к более эффективному лечению антибиотикорезистентности
Патогены быстро приобретают устойчивость к антибиотикам, отчасти из-за их чрезмерного использования. Многие антибиотики происходят от других бактерий, поэтому у патогенов часто уже есть гены, позволяющие быстро реагировать на такие «естественные угрозы». Это приводит к появлению устойчивых штаммов, вызывающих такие заболевания, как туберкулез или стафилококковые инфекции.
«Усилий по производству новых антибиотиков недостаточно, чтобы справиться с появлением этих новых устойчивых штаммов, — говорит Анджей Йоахимиак из Центра структурной геномики инфекционных заболеваний. — Существует острая необходимость в разработке новых стратегий создания противомикробных препаратов».
Исследование структуры
Один из подходов к поиску новых антибиотиков — прямое изучение белков внутри патогенов, которые можно деактивировать новыми способами. Особый интерес представляют белки, необходимые для выживания, роста и размножения патогена в организме человека.
«Мы изучаем структуру белка, чтобы понять, как он работает и как, возможно, его нарушить таким образом, чтобы бактерии не могли это легко исправить, — говорит исследователь PNNL Гарри Бучко. — Если патоген не распознает тип атаки антибиотика, у него не будет естественной устойчивости наготове, поэтому развитие арсенала для борьбы с ним может занять больше времени».
Работа Бучко посвящена белкам с неизвестной функцией (DUF — domain of unknown function). DUF-белки составляют 20% всех белковых семейств, не связанных с конкретной ролью. Бактерии эффективно используют «резервные планы»: даже если антибиотик выводит из строя основной белок, выполняющий важную реакцию, могут найтись два или три других белка со схожей структурой, позволяющей организму выжить.
«Структура белка — это способ понять биохимию внутри микроорганизмов, — объясняет Бучко. — У нас есть представление о том, какие белки важны для болезни, но по мере изучения биохимии мы можем более разумно подходить к их «отключению»».
Все дело в семействе белков
Специализация Бучко — спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Этот метод настолько детален, что позволяет измерять движение отдельных атомов в белке. Одно из преимуществ ЯМР-спектроскопии заключается в том, что она позволяет исследователям отслеживать каждый протон в ядрах атомов большого белка и видеть эффекты добавления химического вещества, такого как антибиотик, чтобы точно определить место его связывания.
«ЯМР давно используется для изучения изменений структуры белка, — говорит Нэнси Ваштон, руководитель направления ЯМР в EMSL. — Важное преимущество ЯМР перед другими методами заключается в том, что белок можно исследовать в живых условиях. Это дает нам результаты, более релевантные для биологических систем».
В первой статье Бучко изучались белки бактерий, вызывающих туберкулез. С помощью ЯМР-спектроскопии он обнаружил, что белки, которые ранее считались принадлежащими к одному большому семейству DUF, на самом деле состоят из двух подсемейств со структурными различиями, заставляющими их вести себя по-разному. Вторая статья посвящена структуре белка грибкового патогена с очень необычной клеточной организацией. Белок содержит железо-серный кластер, и данные ЯМР предполагают, что структура этого белка меняется в зависимости от редокс-состояния кластера.
Эти открытия способствуют формированию более широкой картины, углубляющей наше понимание работы белков. Наличие детальных структур белков создает «чертежи», которые исследователи могут использовать для разработки новых антибиотиков, чтобы перехитрить патогены до того, как они станут непреодолимой проблемой.