Учёные создали переключающиеся белки по аналогии с транзисторами
Исследователи из Вашингтонского университета разработали искусственные белки, способные переключаться между двумя полностью структурированными конформациями. Связывая это молекулярное движение со связыванием с мишенью, эти белки служат биологическими аналогами электронных транзисторов, открывая путь к новым применениям в умной терапии, экологическом мониторинге и других областях. Исследование опубликовано в журнале Science.
Команда под руководством постдоков Флориана Преториуса, Ph.D., и Филипа Леунга, Ph.D., использовала комбинацию глубокого обучения и физических алгоритмов для дизайна белков с двумя различными, но полностью структурированными конформациями. В сотрудничестве с IPD Crystallography Core и лабораторией Столла на химическом факультете команда определила структуры белков и измерила их движение. Анализ кинетических и термодинамических свойств позволил точно настроить молекулярное движение.
«Раньше мы могли создавать только белки с одной стабильной конфигурацией. Теперь мы наконец можем создавать белки, которые движутся предсказуемым образом, что должно открыть необычайный спектр применений», — говорит Преториус. Новые белки уже интегрируются в другие исследовательские проекты лаборатории, демонстрируя свою универсальность как ключевые строительные блоки для будущих биотехнологий.
Новый подход к дизайну
Создание белков, переключающихся между двумя формами, потребовало нового подхода к многостадийному дизайну. Ранее такой дизайн давал белки с очень небольшими изменениями формы, пептиды, меняющие форму в присутствии ионов металлов, и похожие последовательности, способные сворачиваться в очень разные формы.
Стимул-чувствительные белки LOCKR были разработаны для «открытия» при связывании с мишенью, но хотя «закрытое» состояние этих молекулярных переключателей имеет чётко определённую форму, «открытое» состояние может принимать множество различных конформаций. Технология LOCKR использовалась для создания биосенсоров, но неопределённое второе состояние делает её менее подходящей для задач, требующих механического сопряжения, например, в молекулярных машинах или вычислительных системах, работающих на основе дискретных состояний.
Используя комбинацию Rosetta two-state design и ProteinMPNN, команда сгенерировала аминокислотные последовательности, способные сворачиваться более чем в одну чётко определённую структуру. Дизайн одной из результирующих конформаций для связывания с целевым пептидом или белком сопрягает конформационное равновесие со связыванием мишени, позволяя «переключать» форму белка при связывании. Эта стратегия должна позволить белковому дизайну выйти за рамки статических структур к более сложным многостадийным сборкам и машинам.
Биологические транзисторы
«Мы считаем, что эти шарнирные белки аналогичны транзисторам в электронике, — объясняет Леунг. — Подобно тому, как транзисторы реагируют на поток электрических сигналов и управляют им, эти белки могут менять форму, чтобы контролировать биологические взаимодействия на молекулярном уровне».
Например, в одном состоянии белок может быть неактивным или выполнять одну функцию, а в другом состоянии, активированном событием связывания, — другую. Эта способность переключаться между состояниями позволяет белкам динамически реагировать на биологическую или химическую среду, подобно тому, как транзисторы обеспечивают динамическое управление электронными сигналами.
Развитие транзисторов произвело революцию в электронике, проложив путь к цифровой эре. Исследователи полагают, что дизайн белков, способных контролируемо переключаться между различными состояниями, также может произвести революцию в биотехнологии, обеспечив создание новых типов адаптивных биоматериалов, биосенсоров и систем умной доставки лекарств.