Открыт фундаментальный механизм регуляции белков

Белки выполняют огромное количество функций в клетке каждого живого организма и играют ключевую роль почти в каждом биологическом процессе. Они не только управляют метаболизмом, клеточной сигнализацией и отвечают за производство энергии, но и, как антитела, являются "передовыми бойцами" нашей иммунной системы, борющимися с патогенами, такими как коронавирус.

Учитывая эти важные обязанности, неудивительно, что активность белков находится под строгим контролем. Существует множество химических "переключателей", которые контролируют структуру и, следовательно, функцию белков в ответ на изменение условий окружающей среды и стресс. Биохимические структуры и принципы работы этих переключателей считались хорошо изученными. Поэтому команда исследователей из Гёттингенского университета была удивлена, обнаружив совершенно новый, но до сих пор упускаемый из виду "вкл/выкл" переключатель, который, по-видимому, является повсеместным регуляторным элементом в белках всех доменов жизни. Результаты опубликованы в журнале Nature.

Исследователи изучали белок патогена человека Neisseria gonorrhoeae, вызывающего гонорею — бактериальную инфекцию с более чем 100 миллионами случаев в мире. Это заболевание обычно лечат антибиотиками, но растущий уровень антибиотикорезистентности представляет серьезную угрозу. Чтобы найти новые методы лечения, они изучили структуру и механизм белка, играющего ключевую роль в метаболизме углерода у патогена. Неожиданно оказалось, что активность белка можно включать и выключать путем окисления и восстановления (так называемый "редокс-переключатель"). Ученые предположили, что это вызвано распространенным и хорошо изученным "дисульфидным переключателем", образующимся между двумя аминокислотами цистеина. Однако, когда они расшифровали рентгеноструктурные модели белка в состояниях "вкл" и "выкл" на ускорителе частиц DESY в Гамбурге (Германия), их ждал еще больший сюрприз. Химическая природа переключателя была совершенно неизвестна: он образован между аминокислотами лизином и цистеином с мостиковым атомом кислорода.

"Я не мог поверить своим глазам", — говорит профессор Кай Титтманн, руководивший исследованием, вспоминая момент, когда он впервые увидел структуру нового переключателя. — "Сначала мы подумали, что это, должно быть, образовалось искусственно как побочный продукт экспериментального процесса, поскольку эта химическая сущность была неизвестна".

Однако многочисленные повторения экспериментов всегда давали тот же результат, а анализ базы данных белковых структур (PDB) дополнительно показал, что существует множество других белков, которые, вероятно, обладают этим переключателем. Он, по-видимому, ускользал от обнаружения ранее, так как разрешение анализа белковой структуры было недостаточным, чтобы достоверно его выявить. Исследователи признают, что им повезло: кристаллы, которые они измеряли, позволили определить структуру белка с чрезвычайно высоким разрешением, поэтому новый переключатель нельзя было пропустить.

"Масштабный скрининг на поиск высококачественных белковых кристаллов действительно окупился, я не мог бы быть счастливее", — говорит Мари Венсиен, первый автор статьи.

Исследователи полагают, что открытие нового белкового переключателя окажет влияние на науки о жизни во многих отношениях, например, в области белкового дизайна. Оно также откроет новые пути в медицинских приложениях и дизайне лекарств. Многие человеческие белки с установленной ролью в тяжелых заболеваниях, как известно, контролируются редокс-процессами, и вновь обнаруженный переключатель, вероятно, также играет центральную роль в регуляции их биологической функции.