Состояние белков, упаковывающих ДНК, контролирует сохранение клеточной идентичности

Новое исследование показывает, что при делении клеток их идентичность сохраняется благодаря наследованию не только ДНК, но и изменений в белках-гистонах, которые её упаковывают.

Исследование, проведённое учёными Медицинской школы Нью-Йоркского университета (NYU School of Medicine), раскрывает механизм передачи клеточной идентичности следующему поколению при делении в процессе развития. Все клетки содержат один и тот же полный набор ДНК, но каждая запрограммирована активировать или «заглушать» определённые гены, что определяет, станет ли она, например, клеткой сердца, а не кишечника.

Работа, опубликованная 31 октября в журнале Cell, подтверждает, что механизмы сохранения клеточной идентичности основаны на том, как упакована ДНК. В ядрах клеток цепочки молекулярной ДНК обёрнуты вокруг наборов белков-гистонов, образуя повторяющиеся единицы — нуклеосомы, которые входят в более крупную суперструктуру — хроматин.

«Хвосты» гистонов выступают за пределы этой обёртки, что делает их доступными для химических модификаций. Эти модификации определяют, будет ли регион хроматина «открытым» (с доступной ДНК) или плотно упакованным (с «замолчанными» генами). Авторы разработали метод отслеживания, точно ли химические модификации гистонов в нуклеосомах передаются от родительской клетки к тем же регионам ДНК в двух дочерних клетках после деления.

«Наши эксперименты с новым методом показали, что компактизация на основе модификаций гистонов в ключевых позициях — фундаментальная черта клеточного наследования. Связанное с этим "заглушение" генов передаётся, чтобы предотвратить их экспрессию в неподходящем контексте», — говорит первый автор исследования Телма Эскобар (Thelma Escobar, Ph.D.).

Картирование наследуемых изменений нуклеосом

Исследовательская группа разработала систему, в которой «старые» нуклеосомы, расположенные по всей ДНК родительской клетки, можно было пометить до копирования ДНК перед делением.

Специфичность системы редактирования генов CRISPR-Cas9 использовали для присоединения молекулы биотина, но только к тем нуклеосомам, которые находились внутри одного выбранного гена. Это позволило проследить судьбу этих помеченных нуклеосом в генах, находящихся в открытом или «замолчанном» хроматине, во время репликации ДНК.

Новый метод показал, что наследуются только нуклеосомы из «замолчанного», компактного хроматина — они оказывались на том же месте во вновь реплицированной ДНК, что и в родительской. Нуклеосомы из открытого хроматина не наследовались позиционно и распределялись по всему вновь скопированному хроматину.

Эксперименты позволили авторам утверждать, что химические модификации гистонов, способствующие компактизации хроматина, наследуются как фундаментальное свойство, сохраняющее идентичность клетки. Открытый хроматин, напротив, не зависит от этого «позиционного наследования», так как его ДНК может быть активирована по мере необходимости регуляторными белками, взаимодействующими с ДНК напрямую.

Кроме того, команда обнаружила, что только внутри компактного, «замолчанного» хроматина белки, ответственные за химическую модификацию гистоновых «хвостов», могут «считывать» модификации в родительских нуклеосомах и затем «записывать» их на вновь формирующиеся нуклеосомы.

Исследование также предполагает, что гистоны, формирующие нуклеосомы в «замолчанном» хроматине, могут доставляться в нужное место реплицирующейся ДНК с помощью новых белков-шаперонов, которые учёные сейчас пытаются идентифицировать.

«Поразительно, что именно через репрессию генов модификации гистонов демонстрируют наследуемую систему регуляции генов, отсутствующую у более примитивных клеток, например, бактерий. Возможно, это сыграло роль в развитии большей сложности человеческих клеток», — говорит старший автор исследования Дэнни Райнберг (Danny Reinberg, Ph.D.). — «В то же время рак в некоторых случаях возникает именно из-за этой сложности: клетки, которые случайно теряют компактность из-за утраты химических модификаций гистонов, активируют свои обычно "замолчанные" гены».

«Таким образом, раковые клетки эволюционируют, чтобы преодолеть лечение или ограничения роста. Мы надеемся, что наша работа предложит новые способы остановить этот процесс», — добавляет Райнберг.