Новый подход к реконструкции эволюции белков
В клетках работают около 20 000–30 000 белков, выполняющих множество функций. Один из центральных вопросов биохимии и молекулярной биологии — как определяется их точно настроенная функциональность.
Большинство белков принадлежит к семействам, связанным общим предком. Чтобы понять происхождение их функций, учёные исследуют эволюцию и родство белковых семейств, но реконструкция прошлых генетических расхождений — сложная задача.
В статье в eLife Роман Слаутски и его бывший научный руководитель Кристен Нагле предлагают новый, более точный метод отслеживания эволюции белков. Метод позволяет получить важные сведения о взаимосвязи последовательности, структуры и функции белка в семействе.
Многие исследователи полагаются на реконструкцию эволюции изучаемых белков при планировании экспериментов. Неточная реконструкция может привести к неверной интерпретации результатов. Хотя идеально точная реконструкция часто невозможна, понимание её пределов позволяет проектировать исследования, устойчивые к этой неопределённости.
Авторы работы заинтересованы в семействе сигнальных белков Calcium/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII), играющих ключевую роль в нейропсихиатрических расстройствах, некоторых видах рака, сердечных аритмиях и нарушениях фертильности. Понимание правил функциональной специфичности может помочь в разработке высокоспецифичных методов лечения.
Фундаментальная проблема в эволюции — невозможность достоверно узнать прошлое. Поэтому для разработки метода реконструкции эволюционной истории необходимо моделировать сам эволюционный процесс.
Исследователи создают белок-предок с известной последовательностью, а затем моделируют серию аминокислотных замен, получая набор реалистичных белковых последовательностей с известной эволюционной историей. Это позволяет протестировать точность реконструкции, так как известен каждый этап.
Новый метод впервые позволяет оценить, насколько точной будет реконструкция, на основе наблюдаемых параметров — степени родства внутри группы белков. Многократное повторение даёт диапазон, в пределах которого, вероятно, находится истинная история.
По аналогии с путешествием: если 1000 человек предскажут маршрут прошлой поездки, этапы, совпадающие у большинства ответов, с наибольшей вероятностью являются верными. Точный путь (эволюцию) узнать нельзя, но если все 1000 предсказаний сходятся в некоторых частях, можно с большей уверенностью строить на их основе новую модель.
Вместо реконструкции всех возможных путей расхождения белков метод фокусируется только на части истории, генерируя множество различных версий. Это даёт ансамбль возможных решений. «Мы реконструируем меньше, чем другие методы, но ту часть, которую реконструируем, делаем точнее».
Подход использует уже известные факты об эволюции белковых семейств, но новым способом. Реконструируя множество правдоподобных моделей, метод может предоставить одного или нескольких кандидатов с гарантией максимально возможной точности. В статье показано, что все они точнее, чем любые существующие методы.