Решение загадки взаимодействий на поверхности белка с помощью геометрических «отпечатков»

Исследователи из Швейцарского института биоинформатики в Лозанне (Швейцария) использовали инструмент геометрического глубокого обучения, который генерирует «отпечатки» поверхностей белков для описания геометрических и химических особенностей, критически важных для белок-белковых взаимодействий. В статье «De novo design of protein interactions with learned surface fingerprints», опубликованной в Nature, команда сообщает, что их гипотетические «отпечатки» позволили уловить существенные аспекты молекулярного узнавания и создать новые белковые взаимодействия. Краткий обзор результатов команды опубликован в том же выпуске журнала.

Белок-белковые взаимодействия основаны на двух специфических физических взаимодействих типа «замок-ключ», зависящих от химии и структуры поверхности. Существует внешний сайт связывания и погруженный (внутренний) сайт. Погруженный сайт выполняет работу белка, но для доступа к нему требуется инициирующий сигнал от внешнего сайта, который открывает структуру.

В текущем исследовании команда изучала структурное сродство между белками, по сути игнорируя всё, кроме поверхностного сродства. Отложив информацию об общей структуре, функции и схожих взаимодействиях их белков-мишеней, исследователи сфокусировали машинное обучение на поверхностных взаимодействиях белков и геометрических и химических паттернах, определяющих наилучший шанс для взаимодействия двух молекул, а затем спроектировали соответствующие «ключи».

Вычисляя «отпечатки» с молекулярных поверхностей белков, команда смогла быстро и надёжно идентифицировать комплементарные фрагменты поверхности, способные связываться с определённой мишенью, среди 402 миллионов кандидатных поверхностей.

Несколько de novo белковых связывающих молекул были сконструированы in silico для взаимодействия с четырьмя белковыми мишенями: спайк-белком SARS-CoV-2, PD-1, PD-L1 и CTLA-4. Некоторые конструкции были экспериментально оптимизированы, другие же были сгенерированы исключительно в цифровом пространстве. Результаты показали высокую точность предсказания сродства, так как связывающие молекулы на основе машинного обучения успешно взаимодействовали со своими мишенями.

Авторы заявляют, что их метод может «...открыть возможности в других важных биотехнологических областях, таких как дизайн лекарств, биосенсорика или биоматериалы, а также предоставить средства для изучения сетей взаимодействий в биологических процессах на системном уровне».