Белок подавляет метастазирование рака с помощью фосфатной группы

Международная группа исследователей под руководством учёных из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета обнаружила, что присоединение химической группы к белку EZH2 в определённом месте инактивирует этот фермент, способствующий прогрессии и распространению рака. Результаты опубликованы в январском номере Nature Cell Biology.

"EZH2 сверхэкспрессирован в агрессивных солидных опухолях и связан с прогрессией рака и метастазированием", — отмечает старший автор работы Мьен-Чи Хун. — "Мы обнаружили, что другой белок, CDK1, деактивирует EZH2".

Механизм ингибирования

EZH2 подавляет экспрессию генов, присоединяя метильную группу (CH3) к гистоновым белкам. Среди подавляемых генов — гены-супрессоры опухолей.

Исследователи показали, что CDK1 нарушает этот процесс, присоединяя фосфатную группу (PO4) к EZH2 в определённой аминокислоте — процесс фосфорилирования. Фосфорилированная версия EZH2 теряет способность метилировать гистоны, что приводит к "пробуждению" подавленных генов.

В экспериментах на линиях клеток рака молочной железы:

  • Клетки с мутантной версией EZH2, неспособной к фосфорилированию, демонстрировали вдвое большую миграцию и инвазию, чем клетки с обычным EZH2.
  • Фосфорилирование EZH2 снижало миграцию и инвазию раковых клеток.

Роль в нормальной физиологии

Этот же процесс фосфорилирования EZH2 оказался необходим для образования остеобластов (клеток, формирующих кость) из мезенхимальных стволовых клеток.

  • Только клетки с фосфорилированным CDK1 EZH2 дифференцировались в костные клетки.
  • Гены, важные для формирования кости, подавлялись метилированием, но активировались после фосфорилирования EZH2.
  • Геномный скрининг показал, что до дифференцировки EZH2 связывался с более чем 4000 генов, а после — с 30 или менее.

Перспективы для терапии

Полученные данные открывают возможности для разработки новых методов лечения:

  1. Прямые ингибиторы метилтрансферазной активности EZH2.
  2. Препараты, регулирующие фосфорилирование EZH2 для косвенного контроля его активности.
  3. Стимуляция дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты для регенеративной медицины при заболеваниях костей.

"Необходимо понимать молекулярные детали формирования и прогрессии рака, чтобы разрабатывать новые терапии", — подчеркнул Мьен-Чи Хун.