Стресс-индуцированные изменения генетической информации — обнаружены новые детали о функции загадочного белка

Исследовательская группа MedUni Vienna опубликовала новые данные о функции загадочного белка Dnmt2. Биологическая необходимость этого белка, способного химически модифицировать определённые "строительные блоки" генетической информации, долгое время оставалась предметом дискуссий. Новое исследование связывает ферментативную активность этого белка в отношении малых молекул РНК, важных для синтеза белка, с потенциально далеко идущими последствиями для целостности генетической информации, особенно в условиях стресса.

Dnmt2 — это метилтрансфераза, фермент, который переносит метильные группы на определённые "кирпичики" макромолекул, таких как ДНК, РНК и белки, модулируя их функцию. Изначально Dnmt2 описывали как фермент, метилирующий цитозин в ДНК (ДНК-метилирование) и влияющий на упаковку генетической информации, то есть выполняющий эпигенетические функции.

Однако позже выяснилось, что Dnmt2 метилирует не цитозин в ДНК, а цитозин в транспортных РНК (тРНК) — молекулах, необходимых для синтеза белка. Это метилирование влияет на стабильность тРНК и, вероятно, на сам процесс синтеза белка.

Белки, подобные Dnmt2, встречаются почти у всех организмов, что указывало на их важную функцию. Однако организмы, у которых Dnmt2 инактивирован (например, мутациями), выживают без этого фермента. Это противоречие долго ставило биологов в тупик, заставляя задаваться вопросом, почему Dnmt2-подобные ферменты сохранились в ходе эволюции от бактерий до человека.

Международное исследование под руководством Отдела клеточной биологии и биологии развития Центра анатомии и клеточной биологии MedUni Vienna показало, что стабилизирующая функция Dnmt2 в отношении тРНК необходима для обеспечения целостности генетической информации, особенно в условиях стресса. Учёные использовали в качестве модельного организма Drosophila melanogaster (плодовую мушку) и описали в журнале Cell Reports, что без функционального Dnmt2 определённые участки генетической информации могут теряться или изменяться в результате рекомбинации. Ключевым доказательством того, что эти проблемы связаны именно с потерей функции в отношении тРНК, а не ДНК, стали эксперименты с другой высококонсервативной РНК-метилтрансферазой (NSun2).

"Расшифровка молекулярной функции этих РНК-модифицирующих ферментов — важный шаг к лучшему пониманию роли 'эпитранскриптома' в установлении определённых паттернов экспрессии генов", — объясняет ведущий исследователь Маттиас Шефер. "Модуляция экспрессии определённых генов с помощью эпигенетических манипуляций или влияния на метаболизм их РНК через 'эпитранскриптомные' изменения обладает огромным медицинским потенциалом".

Например, может появиться возможность целенаправленно инактивировать повреждённую генетическую информацию, не меняя последовательность ДНК, с помощью "эпигенетических препаратов". С другой стороны, "терапевтические средства на основе РНК уже проходят клинические испытания, и вскоре мы узнаем, делают ли 'эпитранскриптомные' модификации эти препараты, например, более стабильными или просто облегчают их доставку в целевые клетки или ткани, повышая эффективность", — добавляет Шефер.

Если эпигенетика уже является перспективной областью медицины, открывающей возможности для персонализированной терапии, то потенциал "эпитранскриптомики" ещё предстоит определить с помощью непрерывных фундаментальных исследований, прежде чем расширять персонализированные терапевтические подходы с помощью "эпитранскриптомных" инструментов.