Решена загадка строения белка, открывающая путь к новому дизайну противораковых препаратов
Исследователи из Университета штата Орегон решили давнюю загадку, связанную с дизайном молекулярных моторов, проложив путь к новым методам терапии рака.
Результаты опубликованы в журнале Current Biology.
Исследование касалось кинезинов: крошечных белковых моторов, которые взаимодействуют с микротрубочками внутри клеток. Эти моторы преобразуют химическую энергию в механическую для создания направленных движений и сил, необходимых для поддержания жизни.
Микротрубочки — это микроскопические трубчатые структуры с двумя разными концами: быстрорастущим плюс-концом и медленнорастущим минус-концом. Они помогают формировать цитоскелет клетки.
Большинство кинезинов взаимодействуют только с одной микротрубочкой, но подгруппа кинезинов, называемая кинезинами-14, предпочтительно связывается с двумя разными микротрубочками: одной — с помощью «ног» белка, а другой — с помощью его «хвоста».
Учёные мало знали о причине такого предпочтения, но исследователи из Колледжа науки OSU обнаружили, что у некоторых кинезинов-14 есть жёсткая, а не гибкая «талия», отделяющая ноги от хвоста. Именно это заставляет эти моторные белки предпочитать путь из двух микротрубочек.
Это открытие важно, потому что определённые раковые клетки зависят от кинезина-14 для своего размножения. Теперь появился способ остановить эти клетки: с помощью препаратов, которые делают эту жёсткую «талию» более эластичной, тем самым останавливая молекулярный мотор и убивая клетку.
«Кинезины-14 участвуют в сборке овальной суперструктуры, называемой веретеном деления, — сказал ведущий автор исследования Вэйхун Цю, доцент физики в OSU. — Веретено обеспечивает точное разделение хромосом между дочерними клетками во время клеточного деления».
Цю и его коллеги из Колледжа науки, Хэнаньского университета и Нанкайского университета в Китае, а также Мичиганского университета изучили кинезины-14 из двух источников: гриба и плодовой мушки.
«Мы разрезали область "талии", чтобы вставить гибкий полипептидный линкер», — пояснил Цю.
Результаты были впечатляющими. Мотор грибного кинезина-14 изменил направление движения, начав двигаться к минус-концу микротрубочек вместо плюс-конца. Мотор кинезина-14 мушки, который был непроцессивным (т.е. делал только один шаг в одном направлении, а затем в другом), превратился в процессивный мотор, направленный к минус-концу.
Однако способность кинезина-14 плодовой мушки связываться с двумя микротрубочками была серьёзно нарушена из-за гибкой, а не жёсткой «талии».
«Природа в ходе эволюции придумала замечательный план с точки зрения дизайна моторного белка, — отметил Цю. — Большинство кинезинов-14 функционируют внутри веретена и должны взаимодействовать с двумя разными микротрубочками, а не с одной. Наше исследование показывает, что для удовлетворения этой функциональной потребности эти кинезины-14 эволюционировали, чтобы иметь жёсткую среднюю часть».
Изменение этого дизайна с помощью лекарственного вмешательства убило бы раковые клетки, которые полагаются на кинезин-14 для распространения.
«Наши результаты предполагают новый терапевтический подход, направленный на область "талии" моторного белка, — заключил Цю. — Если кинезин-14 сможет сгибаться в талии, как гимнаст, то его способность взаимодействовать с двумя микротрубочками теряется, а вместе с ней и его функция. Теперь можно идентифицировать препараты, которые изменяют жёсткость области талии».