Открытие структуры белка может привести к более эффективному лечению ожирения
Исследователи раскрыли точную структуру ключевого игрока в метаболизме человека, что может открыть путь к улучшенным методам лечения ожирения и других метаболических расстройств.
Исследование, опубликованное 24 апреля в журнале Science, было сосредоточено на белке в мозге под названием рецептор меланокортина 4 типа, или MC4R. Этот рецептор играет решающую роль в регулировании энергетического баланса организма, контролируя, сколько энергии запасается в виде жира.
Мутации в гене, кодирующем белок MC4R, являются наиболее распространенной генетической причиной раннего ожирения, затрагивая примерно 1 из каждых 1500 человек.
Рэймонд Стивенс, директор Bridge Institute в Университете Южной Калифорнии и основатель iHuman Institute в Шанхайском университете науки и технологий, изучал MC4R в рамках более масштабных усилий по определению структур класса белков, называемых G-белок-сопряженными рецепторами, к которому относится MC4R.
Когда команда Стивенса начала работу над структурой MC4R, они обратились к Роджеру Коуну и его коллегам из Института наук о жизни Мичиганского университета.
Ученые из лаборатории Коуна открыли MC4R и изучали его биологию и фармакологию более 25 лет. За это время было разработано как минимум четыре препарата, нацеленных на рецепторы меланокортина у людей. Один из них, сетмеланотид, действует на MC4R для лечения редких форм синдромального ожирения. Однако, как пояснил Коун, старший автор исследования, он недостаточно эффективен для лечения более распространенных форм ожирения, таких как алиментарное ожирение.
Работая в трех институтах, исследователи Юй Цзин и Луис Хименес возглавили команду по определению структуры MC4R и обнаружили некоторые неожиданные характеристики белка, которые проливают новый свет на то, как он связывается и взаимодействует с другими молекулами.
Например, они обнаружили ион кальция, связанный как с MC4R, так и с основной молекулой, с которой связывается рецептор. Этот случай связанного иона кальция стал первым для Стивенса и его группы, которые определили структуры многих членов этого большого класса белков.
«Сначала это казалось скорее научным курьезом. Но дальнейшие эксперименты показали, что кальций фактически необходим для функционирования рецептора», — сказал Стивенс, также старший автор исследования. «Представьте ситуацию с замком и ключом; в этом случае мы обнаружили, что есть большой ключ и маленький ключ, и нам нужны оба, чтобы открыть рецептор».
Лекс Ван Дер Плег, бывший научный директор Rhythm Pharmaceuticals, компании, разработавшей сетмеланотид, считает, что эти открытия открывают новый путь для разработки агонистов и антагонистов семейства рецепторов меланокортина на основе структуры.
«Эти открытия могут позволить разработать фармацевтические препараты, нацеленные на рецепторы меланокортина, для различных терапевтических применений», — сказал Ван Дер Плег, не участвовавший в этом исследовании.
Коун и Стивенс подчеркивают, что результаты являются примером важности и силы международного сотрудничества.
«Мы смогли внести свой вклад, поделившись знаниями о MC4R, чтобы помочь продвинуть исследования структурной биологии», — сказал Коун. «А ключевые структурные открытия исследователей из USC и ShanghaiTech помогают нам ответить на большее количество вопросов о том, как этот рецептор функционирует в метаболизме человека».