Новый путь передачи сигналов белка проливает свет на миграцию клеток и метастазирование рака

Фермент циклическая GMP-AMP синтаза (cGAS) является триггером врожденного иммунного ответа. При взаимодействии с чужеродной ДНК cGAS производит молекулу 2'3'-cGAMP, которая связывается с белком STING, запуская иммунную защиту.

Исследователи из UNC School of Medicine, включая Пенгда Лю, Ph.D., и Ю Дэна, Ph.D., обнаружили, что 2'3'-cGAMP взаимодействует не только с STING. Лаборатория Лю выявила, что эта молекула связывается с небольшим белком Rab18.

  • Rab18 контролирует специализированные жировые запасы в клетках (липидные капли) и способствует движению клеток по организму.
  • Нерегулируемая миграция клеток, вызванная 2'3'-cGAMP, может помогать раковым клеткам распространяться (метастазировать).

Исследование, опубликованное в Science Advances, описывает новый сигнальный путь 2'3'-cGAMP/Rab18/FosB:

  1. 2'3'-cGAMP активирует Rab18.
  2. Активированный Rab18, в свою очередь, запускает белок FosB, который регулирует миграцию клеток.
  3. Этот путь важен для клеточной миграции и метастазирования опухолей.

Ключевые открытия:

  • Низкие дозы химиотерапевтических агентов (например, доксорубицина) могут активировать путь cGAS → 2'3'-cGAMP, что стимулирует миграцию клеток через FosB.
  • Прометастатический эффект 2'3'-cGAMP можно подавить ловастатином (и другими статинами). Этот препарат препятствует связыванию 2'3'-cGAMP с Rab18.

Значение для терапии:

«2'3'-cGAMP тестировали для усиления иммунотерапии рака через активацию врожденного иммунитета опухоли. Однако наши данные показывают, что 2'3'-cGAMP может также активировать путь Rab18/FosB... чтобы облегчить миграцию клеток и потенциально метастазирование опухоли. Это добавляет важное соображение для терапий, связанных с 2'3'-cGAMP», — заявил Пенгда Лю.

Планы на будущее:

  • Получение реальной (а не смоделированной) структуры комплекса 2'3'-cGAMP/Rab18.
  • Поиск других белков, связывающихся с 2'3'-cGAMP, для понимания его ролей в заболеваниях.