Ученые нашли ключ к гену, способствующему метастазированию рака
Международная группа ученых под руководством специалистов из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета идентифицировала молекулярный механизм, который включает ген RhoA, известный своей ролью в распространении рака молочной железы и инвазии в другие органы. Исследование опубликовано в онлайн-версии журнала Nature Cell Biology.
По словам старшего автора работы, доктора философии Хуэй-Куань Линя, это открытие предоставляет множество мишеней для разработки препаратов, препятствующих экспрессии гена RhoA, чья сверхэкспрессия связана с метастазированием рака.
Ключевой комплекс
Ученые обнаружили, что для запуска экспрессии RhoA необходим комплекс из четырех белков: Myc, Skp2, Miz1 и p300.
- Подавление (knock down) любого из этих компонентов останавливает метастазирование рака молочной железы, предотвращая экспрессию RhoA.
Ход исследования
- In vitro: Эксперименты на клеточных линиях
показали, что белок Myc действует как фактор
транскрипции, связываясь с промоторной областью гена RhoA.
- Подавление Myc снижало экспрессию RhoA, миграцию и инвазию клеток.
- Сверхэкспрессия Myc увеличивала все три показателя.
- Роль Skp2: Выяснилось, что сверхэкспрессия
Skp2 также приводит к увеличению RhoA, и для этого
процесса необходимы оба белка — и Skp2, и Myc.
- Это второй известный путь, которым Skp2 способствует раку (первый — разрушение опухолевых супрессоров через активность E3 лигазы).
- Формирование комплекса: Skp2 рекрутирует белки p300 и Miz1 для объединения с Myc в транскрипционный комплекс, запускающий RhoA.
- In vivo (мышиная модель): Дефицит Myc, Skp2 или
Miz1 подавлял метастазирование рака молочной железы в легкие.
- Например, при подавлении Skp2 в легких не было метастатических узелков, в то время как при его экспрессии в среднем обнаруживалось 40 узелков.
- Прямое подавление RhoA давало тот же эффект, что и блокировка комплекса Myc-Skp2-Miz1.
- Анализ опухолей: Исследование 64 образцов рака предстательной железы показало, что экспрессия RhoA, Myc, Skp2 и Miz1 значимо коррелирует с метастатическим заболеванием.
Парадокс Miz1
Интересно, что Miz1 обычно считается опухолевым супрессором, конкурирующим с онкогеном Myc. Однако в данном случае супрессор сотрудничает с онкогеном для запуска RhoA и стимуляции метастазирования.
Перспективы
В настоящее время не существует низкомолекулярных ингибиторов для этих мишеней. Одно из будущих направлений исследований — поиск способов нацелиться на весь транскрипционный комплекс или его отдельные компоненты.