Учёные определили белок, открывающий "дверь смерти" в клетках

Исследователи из Медицинской школы Университета Темпл обнаружили, что белок, встроенный в поверхность митохондрий — энергопроизводящих "батарей" живых клеток, — открывает дверь к гибели клетки, вызывая серьёзные энергетические сбои. Новое исследование, опубликованное 17 сентября в журнале Molecular Cell, предполагает, что блокирование этой "двери" с помощью низкомолекулярного ингибитора может стать ключом к лечению сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт и инсульт, где обширная дисфункция митохондрий и гибель клеток препятствуют восстановлению тканей.

Исследование под руководством Мунисвами Мадеша, доктора философии, показало, что белок спастическая параплегия 7 (SPG7) является центральным компонентом так называемой поры перехода проницаемости (PTP) — белкового комплекса в мембране митохондрий, который опосредует некротическую гибель клеток (смерть, вызванную повреждением клетки).

Идентификация SPG7 знаменует собой крупный прорыв в понимании учёными того, как PTP влияет на некроз. Хотя пору впервые описали в 1976 году, её молекулярные составляющие оставались неизвестными. "Единственным известным молекулярным компонентом PTP до нашего открытия SPG7 был белок под названием CypD, который необходим для функционирования поры", — пояснил доктор Мадеш.

Для выявления генов, модулирующих открытие PTP, индуцированное перегрузкой кальцием или повышенным уровнем активных форм кислорода (АФК) — двумя основными факторами, вызывающими дисфункцию митохондрий и гибель клеток через открытие поры, — команда доктора Мадеша разработала скрининг на основе РНК-интерференции. Активность каждого исследуемого гена подавляли ("нокаутировали"), чтобы изучить его влияние на уровень кальция в митохондриях. Исследователи начали с панели из 128 различных генов, но после первоначального скрининга сузили поле до 14 кандидатов в компоненты PTP. Последующие эксперименты показали, что потеря только одного из них — SPG7 — предотвращала открытие поры.

Большая часть знаний о PTP получена из исследований митохондрий при заболеваниях. В патологических состояниях, особенно связанных с гипоксией (недостатком кислорода), кальций и АФК накапливаются внутри митохондрий, вызывая их набухание и провоцируя открытие PTP. Поскольку открытие поры нарушает поток электронов и протонов через митохондриальные мембраны, который в норме поддерживает производство энергии, это приводит к катастрофическому падению уровня клеточной энергии.

В отсутствие болезни остаётся неясным, как именно PTP помогает опосредовать нормальную клеточную физиологию. По словам доктора Мадеша, "В физиологических условиях SPG7 может функционировать через временные открытия поры для высвобождения токсичных метаболитов, накопившихся в митохондриях". Он планирует изучить эту возможность на животных моделях с нокаутом гена.

Доктор Мадеш также отметил, что новые данные могут помочь в разработке новых методов лечения состояний от сердечной недостаточности и инсульта до рака и нейродегенерации — все они в той или иной степени связаны с гипоксией и дисфункцией митохондрий. При этих заболеваниях, если бы открытие PTP можно было предотвратить, митохондрии потенциально могли бы продолжать функционировать, и гибели клеток можно было бы избежать. Вместе с коллегами доктор Мадеш планирует изучить эффекты ингибиторов SPG7 на животных и, потенциально, пациентах.