Наследственная нейродегенерация связана с модификацией белков ADP-рибозой

Присоединение цепочек малой молекулы ADP-рибозы к белкам важно для выживания клетки и репарации повреждений ДНК, что делает этот процесс перспективной мишенью для разработки новых противораковых препаратов. Исследователи идентифицировали давно разыскиваемый фермент, удаляющий такие ADP-рибозные модификации с белков, изучая генетическую мутацию, вызывающую нейродегенеративное заболевание у людей. Эти выводы, опубликованные в The EMBO Journal, предполагают, что для нормальной функции клетки важны не только добавление, но и удаление ADP-рибозы с белков.

Поли(ADP-рибозные) цепи играют ключевую роль в репарации клеточных повреждений ДНК, а также в контроле экспрессии генов и гибели клеток. Фармакологические препараты — ингибиторы PARP — предотвращают присоединение ADP-рибозы или полимеров ADP-рибозы к белкам. Несколько таких препаратов проходят клинические испытания для лечения разных типов рака.

Исследователь EMBO Young Investigator Иван Ахель, руководитель группы в Институте исследования рака Патерсона Манчестерского университета, изучал лежащие в основе молекулярные процессы, включая фермент, укорачивающий такие цепи по частям. «Фермент, который мог бы полностью отсоединить ADP-рибозу от белков, оставался неуловимым, хотя известно о существовании такой клеточной активности уже более 30 лет», — прокомментировал Ахель. «Наш подход заключался в объединении клинических, биохимических и структурных исследований, чтобы попытаться точно определить эту ферментативную активность у людей».

Прорыв произошел, когда Ахель и его коллабораторы Скотт Уильямс (Национальные институты здоровья, США), Дьюла Тиминсцки и Андреас Ладурнер (оба из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана) объединились с группой клинических генетиков под руководством Резы Шарифи из Исследовательского центра генетики человека Университета Сент-Джорджа в Лондоне. «Изучая генетические мутации у группы пациентов с тяжелым нейродегенеративным заболеванием, мы обнаружили ген, мутировавший в семье, где было несколько случаев тяжелого прогрессирующего нейродегенеративного расстройства и судорожного синдрома», — отметил Шарифи. Продукт этого гена, названный TARG1 (terminal ADP-ribose protein glycohydrolase), продемонстрировал давно разыскиваемую ферментативную активность, полностью удаляющую ADP-рибозу с белков, и был необходим для пролиферации клеток и ответа на повреждение ДНК.

Исследователи отмечают, что необходима дальнейшая работа для изучения точных клеточных процессов, в которых TARG выполняет свои функции, и для более детального понимания, почему мутация этого гена вызывает нейродегенеративное заболевание. «Наше открытие предполагает новый патогенный механизм, который может действовать при более широком спектре нейродегенеративных расстройств, генетика которых в целом остается очень плохо изученной», — заключил Шарифи.