Биоинженерный инструмент обнажает раковые клетки
Рак может уклоняться от иммунной защиты организма, используя полезные в норме молекулы — муцины. Исследователи из Стэнфорда создали биомолекулу, которая удаляет муцины именно с раковых клеток, что может сыграть значительную роль в будущих терапиях.
Муцины — это покрытые сахарами белки, защищающие организм. Но раковые клетки могут использовать их для выживания. Удаление муцинов с раковых клеток — возможный метод лечения, однако муцины есть на всех клетках млекопитающих, поэтому их неселективное удаление может иметь побочные эффекты.
Решение команды — ферментные «ножницы», состоящие из двух частей:
- Муциназа (eStcE) — протеаза, специфично расщепляющая муцины.
- Нанотело (5F7) — фрагмент антитела, нацеленный на антиген HER2, ассоциированный с раком молочной железы, яичников и другими.
Эта двухкомпонентная биомолекула (αHER2-eStcE) избирательно удаляет муцины только с целевых раковых клеток.
Как рак использует муцины
Рак «включает на полную» естественные функции муцинов:
- Выживание при метастазировании: Муцины помогают клеткам выживать в свободно плавающем, «низкоадгезивном» состоянии при распространении по организму.
- Уклонение от иммунитета: Муцины с определёнными сахарами связываются с контрольными точками иммунного ответа, сигнализируя иммунным клеткам игнорировать раковую клетку.
Разработка и тестирование инструмента
Исследователи выбрали бактериальную муциназу StcE из E. coli, но её неконтролируемая активность удаляла муцины по всему телу. Путём множественных мутаций создали менее активную версию — eStcE, которая работает эффективно только вблизи цели.
Нанотело 5F7 «припарковывает» eStcE на раковых клетках, реализуя подход лекарств на основе близости (proximity-based medicines).
Тесты на культурах клеток и мышах с моделями рака лёгких и молочной железы показали, что αHER2-eStcE:
- Значительно снижает рост опухолей.
- Увеличивает выживаемость.
- Не токсичен для организма.
Результаты опубликованы 3 августа в Nature Biotechnology.
Будущее и перспективы
До терапии для людей ещё далеко. Ключевой следующий шаг — создание аналогичной целевой муциназы на основе человеческого фермента, чтобы снизить риск нежелательного иммунного ответа на бактериальный белок.
«У нас были десятилетия доказательств важности муцинов при раке, но не было способа их удалить. Теперь у нас есть подход, чтобы разрушать муцины на раковых клетках», — говорит соавтор Габриэль Тендер.
Метод имеет широкие перспективы, так как муцины связаны со многими заболеваниями, включая кистозный фиброз, респираторные болезни и вирусные инфекции.