Биоинженеры создали симулятор для тестирования тромбоцитов при виртуальных инфарктах
Команда биоинженеров из Института медицины и инженерии Университета Пенсильвании обучила компьютерную модель нейронной сети точно предсказывать, как тромбоциты крови будут реагировать на сложные условия, возникающие во время инфаркта или инсульта.
С помощью автоматизированной роботизированной системы они подвергли человеческие тромбоциты воздействию сотен различных комбинаций биологических стимулов, аналогичных тем, что возникают при инфаркте. Для этого каждый образец тромбоцитов был «отпечатан» с помощью 34 000 точек данных, полученных в ответ на все возможные пары стимулов.
Система была применена для прогнозирования внутриклеточных кальциевых сигнальных ответов человеческих тромбоцитов на любую комбинацию до шести различных агонистов, используемых в разных дозах и даже в разное время. Модель точно предсказывала реакции тромбоцитов, даже различая реакции 10 доноров крови, демонстрируя эффективный подход для прогнозирования сложных химических ответов в условиях, специфичных для пациента.
Стратегия включает:
- Выбор молекул, которые реагируют с тромбоцитами в условиях высокого риска (например, инфаркт).
- Измерение клеточных ответов на все парные комбинации стимулов в высокопроизводительном режиме.
- Обучение двухслойной нелинейной нейронной сети на основе измеренных клеточных ответов.
Для тромбоцитов было обнаружено, что сложность интеграции множества сигналов может быть построена на основе реакций на более простые условия, включающие только два стимула.
«С помощью компьютерных моделей, специфичных для пациента, теперь можно предсказать, как тромбоциты конкретного человека отреагируют на тысячи "in silico" сценариев инфаркта. Эта информация позволяет выявлять пациентов с риском тромбоза или улучшать существующие формы антитромбоцитарной терапии», — сказал Скотт Л. Даймонд, профессор химической и биомолекулярной инженерии и директор Центра молекулярных открытий Пенна.
Команда разработала экспериментально-вычислительную технику Pairwise Agonist Scanning (PAS) для определения реакции тромбоцитов на комбинации агонистов. Будущие исследования будут включать применение PAS к клиническим стимулам, с которыми сталкиваются тромбоциты (адреналин, серотонин, оксид азота), что позволит картировать значительную часть всего спектра их ответов. Использование PAS с определенными фармакологическими агентами позволит дополнительно оценить индивидуальный клинический риск или чувствительность к терапии.
Реакция тромбоцитов на множественные сигналы специфична для пациента и центральна для 1,74 млн инфарктов и инсультов, 1,115 млн ангиограмм и 0,652 млн установок стентов в США ежегодно. Тромбоциты — идеальная клеточная система для количественной оценки эффектов множественных сигнальных путей, поскольку они безъядерные, легко получаются от доноров и поддаются автоматизированной жидкостной обработке.
Поскольку тромбоциты реагируют на множество сигналов и доз химических веществ, интегрируя эти ответы, необходимы эффективные и быстрые вычислительные методы для исследования таких высокоразмерных систем. Оценка клеточного ответа всего на пары стимулов предлагает прямой и быстрый способ выборки, который можно использовать для предсказания более сложных ситуаций и, в конечном итоге, создания прогностического клинического инструмента для сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование опубликовано в текущем выпуске журнала Nature Biotechnology.