Нечеловеческий сахар в биотех-препаратах вызывает воспаление

Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что молекула сахара, обычная для шимпанзе, горилл и других млекопитающих, но не встречающаяся у людей, провоцирует сильный иммунный ответ у некоторых людей, вероятно, усугубляя состояния, при которых хроническое воспаление является основной проблемой.

Этот нечеловеческий сиаловый сахар является компонентом некоторых биотехнологических препаратов и может ограничивать или подрывать их терапевтическую эффективность у некоторых пациентов. Учёные также предлагают простое изменение процесса производства лекарств, которое могло бы решить проблему.

Присутствие загрязнителя в виде нечеловеческого сиалового сахара, называемого N-гликолилнейраминовой кислотой или Neu5Gc, давно известно, но игнорировалось, поскольку считалось, что здоровая иммунная система человека на него не реагирует. «Теперь мы знаем, что это не так».

«Мы все подвергаемся воздействию этого нечеловеческого сахара, — добавил профессор Аджит Варки. — Он есть в нашем рационе, особенно много его в красном мясе. У всех нас вырабатываются антитела к Neu5Gc, но этот иммунный ответ сильно различается у людей. При этом Neu5Gc из животной пищи может включаться в организм человека. Для большинства это может не быть проблемой. Но у некоторых иммунный ответ на включённый Neu5Gc может усугубить процесс хронического воспаления. Это не причина какого-либо заболевания, но мы полагаем, что это может быть подобно добавлению топлива в уже существующий огонь».

Каждая животная клетка покрыта молекулами сахаров, которые служат жизненно важными точками контакта для взаимодействия с другими клетками и окружающей средой. Одновременно присоединённые сахара являются мишенями для инфекционных заболеваний, таких как грипп, малярия и холера.

«Сиаловые кислоты необходимы для выживания, но они также используются, чтобы атаковать вас, — сказал Варки. — Они имеют решающее значение для таких вещей, как пластичность мозга и функция почек, но многие патогены прикрепляются к ним, а некоторые даже покрываются этими сахарами, чтобы избежать обнаружения. В эволюционном плане, если у вас есть сиаловая кислота, вас будут атаковать. Но если у вас её нет, вы умрёте».

Возможно, из-за этого эволюционного давления у разных видов могут быть разные типы сиаловых кислот. У млекопитающих есть два основных типа: Neu5Gc и Neu5Ac, которые отличаются одним атомом кислорода. У людей есть только версия «Ac»; у других млекопитающих также есть версия «Gc». Это изменение, специфичное для человека, вероятно, произошло два или три миллиона лет назад.

Хотя версии Ac и Gc очень похожи по структуре, разница в один атом кислорода распознаётся иммунной системой человека, которая вырабатывает антитела к нечеловеческому сахару.

И в этом заключается проблема, сказал Варки. Антитела — это естественно циркулирующие белки, которые идентифицируют и нейтрализуют захватчиков, таких как вирусы или бактерии. Частью этого процесса является воспаление — попытка организма убить и удалить инвазивные клетки или ткани, воспринимаемые как вредоносные. Если возникает сильный антительный ответ на включённый с пищей Neu5Gc, возникающее воспаление может нанести вред человеку. Это может частично объяснить связь между определёнными продуктами питания и повышенным риском заболеваний, связанных с воспалением, таких как рак и сердечные приступы — заболеваний, редких у других приматов.

Проблема также может усугубляться присутствием Neu5Gc в препаратах, разработанных с помощью рекомбинантной биотехнологии, некоторые из которых фактически используются для лечения воспалительных заболеваний. Загрязнение Neu5Gc неизбежно при современных методах, потому что многие биопрепараты, такие как антитела, факторы свёртывания или гормоны, производятся с использованием клеток, тканей или сыворотки из источников млекопитающих, которые естественным образом содержат нечеловеческую сиаловую кислоту.

Варки и коллеги изучили несколько биопрепаратов, используемых в клинической практике, и обнаружили нечеловеческую сиаловую кислоту почти во всех из них, хотя и в разном количестве.

Они также сообщают, что антитела к Neu5Gc от нормальных людей взаимодействовали с содержащим Neu5Gc препаратом, используемым для лечения некоторых форм рака, образуя иммунные комплексы in vitro. Мыши с дефектом синтеза Neu5Gc, подобным человеческому, также вырабатывали антитела к Neu5Gc при инъекции препарата и выводили его из кровотока быстрее.

Этих проблем не наблюдалось с другим, в остальном похожим препаратом, который, как оказалось, практически не содержал Neu5Gc.

«Есть основания предполагать, что для некоторых пациентов, у которых возникают проблемы с некоторыми препаратами, это может быть частью причины, хотя предстоит ещё много работы, чтобы разобраться в деталях», — сказал Варки.

Тем временем учёные UCSD разработали новое, но простое решение: добавить человеческую сиаловую кислоту в процесс производства лекарств. Версия Ac, по словам Варки, конкурирует с версией Gc, снижая шансы последней попасть в конечный продукт.

«В наших первоначальных тестах она удаляет низкоуровневое загрязнение Gc в препаратах, — сказал Варки. — Это просто и должно потребовать лишь незначительного одобрения FDA для корректировки процесса. Мы считаем, что, хотя мы и выявили проблему, мы также нашли ответ, по крайней мере, для некоторых препаратов».