Сладкоежекство ботокса — ключ к его механизму нацеливания на нейроны

Токсин ботокса — сладкоежка, и именно эта тяга к сахарам (гликанам) лежит в основе его исключительной способности нацеливаться на нейроны в организме, одновременно открывая исследователям подход для его нейтрализации.

Исследование, проведённое под руководством профессора физиологии и биофизики Калифорнийского университета в Ирвайне Жуншэна Цзиня, Минь Дона из Бостонской детской больницы — Гарвардской медицинской школы и Андреаса Руммеля из Ганноверской медицинской школы в Германии, раскрывает важный общий механизм, с помощью которого патоген привлекается, адаптируется и использует гликановые модификации в поверхностных рецепторах для вторжения в мотонейроны. Гликаны — это цепи сахаров, синтезируемые клетками для их развития, роста, функционирования или выживания. Результаты опубликованы 13 июня в журнале Nature Structural and Molecular Biology.

Ботулинический нейротоксин типа А (BoNT/A), широко известный как токсин ботокса, в ослабленной форме широко используется для лечения различных заболеваний, а также в косметологии. Клинический продукт «Ботокс» содержит крайне низкие дозы токсина и безопасен в применении. Но в более высоких дозах он может быть смертельным и классифицируется как потенциальный агент биологического терроризма.

Его сила и терапевтический эффект основаны на исключительной способности нацеливаться на мотонейроны и блокировать высвобождение нейротрансмиттеров, контролирующих движение мышечных волокон, что может привести к параличу. Это специфическое нацеливание достигается за счёт высокоселективного взаимодействия между токсином и его рецепторами — белками хозяина, которые связываются с токсином по принципу «ключ-замок».

«Наши результаты раскрывают новую парадигму вечной гонки вооружений между хозяином и патогеном, где патоген разрабатывает умную стратегию для достижения высокоспецифичного связывания с рецептором хозяина, одновременно допуская генетические изменения в рецепторе», — сказал Цзинь. — Этот механизм, с помощью которого токсин атакует человека, в некоторой степени схож с тем, который используют некоторые важные широко нейтрализующие человеческие антитела для борьбы с вирусами, такими как вирусы денге и ВИЧ».

Сложные детали того, как токсин ботокса распознаёт свои рецепторы, также раскрывают новые способы нейтрализации этих смертоносных токсинов. «С этой новой структурной информацией, — сказал Руммель, — мы смогли определить ключевые аминокислоты в токсине, необходимые для связывания с сахарами, и обнаружили, что даже мутация одной аминокислоты достаточна, чтобы снизить токсичность более чем в миллион раз».

Примечательно, что вновь определённый сайт связывания гликанов также оказался сайтом, распознаваемым мощным человеческим нейтрализующим антителом CR2/CR1, которое в настоящее время проходит клинические испытания для лечения и профилактики отравления BoNT/A. «Это антитело борется с токсином именно тем, что предотвращает его связывание с сахарами на рецепторе. Таким образом, наше исследование предоставляет новую стратегию для разработки ингибиторов антитоксинов», — сказал Дон.

В исследовании, поддержанном в основном Национальными институтами здравоохранения США, также участвовали Гуожуй Яо и Квок-хо Лам из UCI, Сицай Чжан из Гарварда, Стефан Марххольд из Ганноверской медицинской школы, Даниэль Штерн из Берлинского центра биологических угроз и особых патогенов, Кей Перри из Национальной лаборатории Аргонн в Иллинойсе, а также Карин Баграмян и Маркус Калькум из Исследовательского института Бекмана в City of Hope в Дуарте, Калифорния.