Учёные раскрыли новый потенциал ботулинического нейротоксина E для терапии и косметологии

Исследователи из Калифорнийского университета в Ирвайне впервые получили кристаллические структуры рецептор-связывающего домена ботулинического нейротоксина E (BoNT/E) в комплексе с его человеческими нейрональными рецепторами — синаптическим везикулярным гликопротеином 2A (SV2A). Эти данные могут быть использованы для создания новых вариантов BoNT/E с изменённой специфичностью к разным изоформам SV2 для клинического применения.

Исследование, опубликованное в Nature Communications под названием "Structural basis for botulinum neurotoxin E recognition of synaptic vesicle protein 2", раскрывает новую 3D-структуру. Она показывает, как BoNT/E одновременно распознаёт как специфичные белковые сегменты, так и N-гликан своего рецептора SV2A для эффективного связывания и поглощения нейроном.

Этот механизм отличается от того, как BoNT/A (например, Botox) или BoNT/B (например, Myobloc) распознают свои человеческие рецепторы. Кроме того, результаты показывают, как BoNT/E способен обнаруживать тонкие различия в первичных последовательностях трёх близкородственных изоформ SV2, что приводит к высокой селективности к SV2A и SV2B, но не к SV2C, в качестве рецепторов.

"Поскольку и BoNT/E, и BoNT/A используют человеческий SV2 в качестве рецептора, чтобы проникнуть в нейроны, мы полагали, что они используют одинаковую тактику. К нашему удивлению, новая кристаллическая структура показывает, что они, фактически, используют различные механизмы распознавания SV2 для проникновения в клетку, что может частично объяснять уникальные фармакологические и клинические профили BoNT/E", — заявил Ронгшенг Джин, профессор кафедры физиологии и биофизики.

"Наши результаты также дают новое понимание того, как BoNT/E избирательно распознаёт SV2A и SV2B, но не SV2C, в то время как BoNT/A может использовать все три изоформы SV2. Это предполагает, что BoNT/E и BoNT/A могут нацеливаться на разные подмножества человеческих тканей и клеток, экспрессирующих разные количества SV2A, 2B и 2C, что также может влиять на их различные биологические свойства. Новая 3D-структура может служить "чертежом" для создания новых вариантов BoNT/E с изменённой специфичностью к разным изоформам SV2 для новых клинических разработок", — добавил Джин.

BoNT/E, наряду с BoNT/A и BoNT/B, является одной из трёх основных причин ботулизма у человека. Несмотря на это, BoNT/A и BoNT/B — одобренные препараты для множества терапевтических и эстетических применений (Botox, Dysport, Xeomin, Jeuveau, Daxxify, Myobloc). Благодаря своим уникальным фармакологическим и клиническим профилям, BoNT/E привлекает растущий терапевтический интерес и в настоящее время проходит клинические испытания для показаний, где могут быть полезны его более быстрое начало действия и меньшая продолжительность эффекта.

В настоящее время глобальный многомиллиардный рынок BoNT почти полностью представлен продуктами на основе BoNT/A. Помимо расширения показаний для BoNT/A, существует острая необходимость в разработке новых продуктов BoNT на основе других серотипов токсина и/или белковой инженерии. Университет Калифорнии подал патент на использование структурной информации из этой работы для инженерии BoNT/E в терапевтических и косметических целях.