Как развитие бурых жировых клеток может помочь в борьбе с ожирением

Бурые жировые клетки, в отличие от белых, производят тепло для организма и, как считается, эволюционировали, чтобы помочь млекопитающим справляться с холодом. Их роль в выработке тепла может также быть применена для борьбы с ожирением и диабетом.

Лаборатория Патрика Сила, PhD, в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета изучает, какие белки направляют развитие, дифференцировку и функцию жировых клеток. Сил, постдокторант Сона Раджакумари, PhD, и Джун Ву из Института рака Дана-Фарбер обнаружили, что белковый переключатель под названием early B cell factor-2 (Ebf2) определяет, по какому пути развития пойдут клетки-предшественники жировой ткани — по пути бурых или белых клеток.

"Бурые жировые клетки — это профессиональные тепло-продуцирующие клетки организма", — говорит Сил.

Из-за этого они защищают от ожирения и диабета. Исследователи опубликовали свои выводы на этой неделе в Cell Metabolism.

Команда показала, что Ebf2 регулирует связывающую активность PPAR-гамма — белка, который регулирует дифференцировку развивающихся типов клеток и является мишенью противодиабетических препаратов. Ebf2 влияет на способность PPAR-гамма определять, пойдут ли клетки-предшественники по пути белой или бурой жировой клетки. Команда предполагает, что Ebf2 может изменять эпигенетические белки у генов бурого жира, чтобы открыть сайты связывания для PPAR-гамма.

Считается, что бурые жировые клетки противодействуют ожирению, сжигая избыток энергии, запасённой в липидах, в то время как белые жировые клетки энергию запасают. Действительно, бурые жировые клетки содержат множество мелких капель липидов и больше всего митохондрий (содержащих пигментированные цитохромы, связывающие железо) среди всех типов клеток, что и придаёт им бурый цвет.

Раджакумари провела полногеномное исследование регионов связывания PPAR-гамма в белых и бурых жировых клетках. Она обнаружила, что специфичные для бурых клеток сайты связывания также содержали сайт распознавания ДНК для факторов транскрипции Ebf2, и что Ebf2 сильно экспрессировался только в бурых жировых клетках. Когда она сверхэкспрессировала Ebf2 в клетках-предшественниках белого жира, они созрели в бурые жировые клетки. Статус бурых жировых клеток у перепрограммированных белых был подтверждён:

• они потребляли большее количество кислорода (косвенная мера теплопродукции),
• имели большее количество митохондрий,
• демонстрировали повышенную экспрессию генов, вовлечённых в выработку тепла.

Раджакумари также исследовала, необходим ли Ebf2 для развития бурых жировых клеток у животных, изучая мышей, у которых ген Ebf2 был "нокаутирован". Бурые жировые клетки обычно расположены на спине, вдоль верхней половины позвоночника и в области плеч. В отличие от них, избыточные концентрации белого жира в области живота связаны с метаболической дисфункцией, инсулинорезистентностью и сердечными заболеваниями.

Она обнаружила, что у эмбрионов поздней стадии этих нокаутных мышей белые жировые клетки занимали то место, где у нормальных мышей находятся запасы бурого жира. Это указывает на то, что стволовые клетки дифференцируются в белый жир при отсутствии Ebf2.

За последние несколько лет исследования ПЭТ-сканирования поглощения глюкозы разными тканями показали, что количество бурых жировых клеток у людей обратно коррелирует с индексом массы тела и возрастом. Это говорит о том, что бурые жировые клетки могут играть недооценённую роль в метаболизме человека. Более того, исследователи начали предполагать, что "включение" бурого жира может быть новым способом борьбы с ожирением и сжигания избыточных запасённых липидов в белых жировых клетках.

Ebf2 — это самый ранний из известных белков на временной шкале развития и дифференцировки бурых жировых клеток.

"Часто, чем раньше в стадии развития активен направляющий белок, тем он мощнее в продвижении определённого процесса дифференцировки", — отмечает Сил. — "Ebf2 не является легко "пригодной для воздействия лекарствами" мишенью, но, возможно, такой является связанный с ним белок".

Поскольку Ebf2 является фактором транскрипции, у него нет чёткого связывающего кармана, но исследователи предполагают, что может быть возможно фармакологически блокировать или стимулировать взаимодействие Ebf2 с белком-партнёром.