Белок Cdc13 защищает теломеры от старения и поддерживает рак
Ученые из Института Уистара впервые детально описали структуру и функцию ключевого домена белка Cdc13, который поддерживает теломеры — концевые участки хромосом, определяющие количество делений клетки. Исследование опубликовано в журнале Molecular and Cellular Biology.
Двойная роль Cdc13
Белок Cdc13 выполняет две критически важные функции в репликации теломер:
- Защищает теломеры от ошибочного распознавания системами репарации ДНК как повреждения, что могло бы привести к слиянию хромосом.
- Рекрутирует фермент теломеразу и связанные с ней белки для удлинения теломер.
Структура димера и регуляция
Исследователи обнаружили, что две копии Cdc13 связываются, образуя димер. Этот димер физически взаимодействует с ДНК, регулируя доступ теломеразы к теломерам.
- Мутации, нарушающие образование димера, приводили к укорочению теломер у дрожжей, что ускоряет гибель клеток.
- Мутации, препятствующие связыванию димера с ДНК, вызывали чрезмерное удлинение теломер. Это указывает, что Cdc13 регулирует доступ ферментов репликации ДНК к теломерам.
Механизм действия: «сильная» и «слабая» рука
В димере Cdc13 есть несколько сайтов связывания с ДНК с разной аффинностью. Это позволяет белку «охватывать» ДНК:
- Один участок («сильная рука») плотно связывается с ДНК.
- Другой участок («слабая рука») с более слабым сцеплением связывается ближе к концу цепи ДНК, где присоединяется теломераза.
При взаимодействии с теломеразой (которая также является димером) «слабая рука» Cdc13 отпускает ДНК, позволяя теломеразе получить доступ к теломере, в то время как «сильная рука» удерживает комплекс Cdc13-теломераза на конце хромосомы.
«Cdc13 эффективно служит как защитным заполнителем, так и средством направления активности теломеразы», — объясняет старший автор исследования Эммануэль Скордалакес.
Значение для медицины
Исследование проведено на дрожжевом гене, но этот фундаментальный процесс эволюционно консервативен. Человеческий аналог белка Cdc13 рассматривается как потенциальная мишень для противораковых препаратов, поскольку отключение этого белка, вероятно, приведет к клеточному старению (сенесценции), лишив раковые клетки их «бессмертия» за счет удлинения теломер.
Лаборатория Скордалакеса продолжает изучать биологию теломер и исследует потенциал низкомолекулярных ингибиторов для блокировки теломеразы и связанных с ней белков в качестве терапии рака.