Исследование на червях создало модель для изучения влияния микробиома на болезни человека
Миллиарды микроорганизмов в пищеварительном тракте человека играют значительную роль в здоровье и болезнях, включая метаболический синдром, аутоиммунные расстройства и диабет, но механизмы их влияния плохо изучены. Исследователи из Института Бака использовали червей, чтобы создать модель для расшифровки того, как специфические бактериальные сигналы от микробиома влияют на хозяина — будь то червь или человек.
Работа, проведённая на нематоде C. elegans и опубликованная в Scientific Reports, впервые показывает, как разные гены в бактериях — а не метаболиты, производимые бактериями — изменяют биологию червей, которые их поедают.
«Динамичную природу микробного сообщества кишечника сложно изучать на мышах и ещё сложнее на людях», — сказал профессор Бак Панкадж Капахи, старший автор исследования. Его команда использовала червей, которые питаются бактериями. «Мы раскрыли влияние бактериальной генетики на физиологию простого организма, который может служить моделью для изучения микробиома кишечника млекопитающих и поиска новых методов лечения болезней».
«Это первое исследование, изучающее, как сами бактерии “общаются” с хозяином», — отметил Амит Кханна, постдок в лаборатории Капахи.
Исследование началось с вопроса о том, почему черви, которые едят меньше, живут дольше. Чтобы выяснить, какой компонент диеты ответственен за это, команда решила генетически мутировать бактерии, которыми питаются черви.
В качестве индикатора влияния бактериальных мутаций на червей команда использовала явление в жизненном цикле червя — дауэр — состояние, в котором личинки отключают свои функции для выживания в суровых условиях. Известно, что одним из факторов, вызывающих переход в дауэр, являются соединения, производимые бактериями, а один из контролирующих этот ответ путей — инсулиноподобный сигнальный путь.
Хотя люди и нематоды, конечно, разные, многие пути, включая инсулиноподобный сигналинг, очень похожи и играют роль в таких болезнях человека, как диабет 2-го типа и ожирение.
Чтобы выяснить, какие гены в бактериях, обычно присутствующих в низкой концентрации в кишечной флоре человека, влияют на инсулиноподобный путь у червей, команда систематически просканировала почти 4000 штаммов бактерий E. coli, у каждого из которых был деактивирован («нокаутирован») один ген. Они обнаружили 56 мутантов, усиливающих образование дауэра.
Некоторые из этих мутантов также продлевали жизнь взрослых червей. Команда выбрала для дальнейшего изучения один из бактериальных мутантов, который сильнее всего увеличивал продолжительность жизни — аденyлатциклазу (cyaA).
Они обнаружили, что cyaA модулирует образование дауэра и продолжительность жизни, влияя на TGF-β сигналинг, и раскрыли весь молекулярный механизм: как сенсорные нейроны общаются с клетками-мишенями и какие молекулярные пути вовлечены в переход червя в состояние дауэра.
«Мысль о том, что единичная мутация гена в бактериях, которые черви обычно едят, может нарушить состояние целого организма и отправить его в состояние дауэра, — это концепция, которую мы не ожидали увидеть в начале исследования», — сказал Капахи.
Результаты показывают, что комбинация бактериальной и червяной генетики может быть мощным инструментом для изучения молекулярных сигналов, с помощью которых бактерии модулируют нутриентный сигналинг и физиологические процессы хозяина, такие как развитие и старение. Эти процессы часто очень похожи у высших организмов, поэтому значимость исследования не ограничивается C. elegans. Черви также позволяют получать ответы на вопросы быстро — за 10–15 дней.
«Есть много исследований, показывающих, что микробиом влияет на то и это, но у нас очень мало понимания механизмов», — сказал Кханна. «Мы думаем, что наш метод может быть путём вперёд: задавать конкретные вопросы о том, какой вклад вносят отдельные бактериальные компоненты и как они это делают».