Циркадные ритмы помогают клеткам восстанавливаться при голодании

Клетки с функционирующими молекулярными часами лучше адаптируются к изменениям в поступлении глюкозы и быстрее восстанавливаются после длительного голодания. Это показало исследование, опубликованное в eLife.

Открытие помогает объяснить, почему нарушения циркадных ритмов организма — например, из-за работы в ночную смену или джетлага — могут повышать риск метаболических заболеваний, таких как диабет.

Циркадные часы тесно связаны с метаболизмом: с одной стороны, часы ритмично модулируют многие метаболические пути, а с другой — питательные вещества и метаболические сигналы влияют на работу часов. Это достигается за счёт тонко настроенных петлей обратной связи.

«Поскольку глюкоза влияет на множество сигнальных путей, считается, что её дефицит может нарушать петли обратной связи в циркадных часах и мешать их способности поддерживать постоянный ритм», — поясняет ведущий автор Анита Сёке. — «Мы хотели изучить, как хроническое лишение глюкозы влияет на молекулярные часы и какую роль часы играют в адаптации к голоданию».

Используя в качестве модели гриб Neurospora crassa, команда сначала изучила, как 40-часовое голодание по глюкозе повлияло на два ключевых компонента часов: White Collar Complex (WCC), состоящий из двух субъединиц WC-1 и WC-2, и Frequency (FRQ). Они обнаружили, что уровни WC-1 и WC-2 постепенно снизились примерно до 15% и 20% от исходных уровней, в то время как уровень FRQ остался прежним, но белок был изменён добавлением многих фосфатных групп (процесс гиперфосфорилирования).

Обычно гиперфосфорилирование предотвращает ингибирование FRQ активности WCC, поэтому авторы предположили, что повышенная активность может ускорять деградацию WCC. При этом в активности нижележащих мишеней WCC почти не было разницы между голодающими клетками и клетками, растущими в глюкозе. Вместе это говорит о том, что циркадные часы продолжали устойчиво работать и управлять ритмичной экспрессией генов во время голодания.

Для дальнейшего изучения важности молекулярных часов в адаптации к дефициту глюкозы команда использовала штамм Neurospora, лишённый домена WC-1, и сравнили уровни экспрессии генов после голодания с штаммом, имеющим интактные молекулярные часы.

Оказалось, что длительное голодание затронуло более 20% кодирующих генов, причём 1377 из этих 9758 генов (13%) показали изменения, специфичные для штамма, в зависимости от наличия или отсутствия у клеток молекулярных часов. Это означает, что часы являются важным механизмом для клеточного ответа на нехватку глюкозы.

Далее команда выяснила, что рост клеток Neurospora с нефункциональными FRQ или WCC был значительно медленнее, чем у нормальных клеток, при добавлении глюкозы. Это говорит о том, что функциональные часы поддерживают регенерацию клеток.

Кроме того, при изучении системы транспорта глюкозы выяснилось, что клетки без функциональных часов не могли увеличить производство ключевого транспортера глюкозы для получения большего количества питательных веществ.

«Заметные различия в восстановлении штаммов гриба с функциональными молекулярными часами и без них показывают, что адаптация к изменяющейся доступности питательных веществ эффективнее, когда в клетке работают циркадные часы», — заключает старший автор Кристина Калди. — «Это говорит о том, что компоненты часов оказывают большое влияние на баланс энергетических состояний в клетках и подчёркивает важность часов в регуляции метаболизма и здоровья».