Новая стратегия борьбы с COVID-19: заставить SARS-CoV-2 атаковать сам себя
Ученые предложили новый возможный способ борьбы с COVID-19, заставив часть вируса SARS-CoV-2 работать против него самого.
Эта стратегия показала многообещающие результаты в экспериментах на мышах и культурах человеческих клеток. Исследование провела команда под руководством ученых из Института Блаватника Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы.
Работа предлагает инновационный подход для разработки препаратов против SARS-CoV-2 и других вирусов. Такие препараты могут быть эффективны против многих вариантов вируса, поскольку стратегия нацелена на участок вирусного генома, который редко мутирует.
Результаты опубликованы 11 февраля в PNAS.
Механизм действия
При заражении клетки SARS-CoV-2 находит баланс: позволяет клетке производить собственные жизненно важные белки, но при этом заставляет её синтезировать вирусные белки для создания новых копий вируса.
Исследователи обнаружили, что два компонента вируса поддерживают этот баланс:
- Вирусный белок Nsp1 — снижает способность клетки производить любые белки.
- Маленький сегмент вирусной РНК под названием stem loop 1 — действует как "пропуск", который обходит блокировку Nsp1 и даёт команду клетке производить вирусные белки.
Ученые решили "аннулировать" этот пропуск. Они создали короткую молекулу, похожую на РНК — антисмысловой олигонуклеотид (олиго), — которая связывается со stem loop 1 и блокирует его.
"Как только олиго связывается, stem loop 1 перестает работать. Вирус отключается собственным белком Nsp1", — пояснил соавтор исследования Хао Ву.
Результаты экспериментов
Лечение протестировали на культурах человеческих клеток и на мышах, генетически модифицированных для наличия человеческих ACE2-рецепторов.
- Обработанные клетки производили примерно в 4 раза меньше вирусов, чем необработанные.
- Среди инфицированных мышей выживаемость составила:
- 20% — в нелеченной группе.
- 60% — в группе, получившей олигонуклеотиды.
- Обработанные мыши также теряли меньше веса во время инфекции.
"Терапия помешала вирусу обойти свою собственную систему подавления трансляции. Это ингибировало репликацию вируса", — сказал соавтор Пьетро Фонтана.
Преимущества и перспективы
Новый метод, как и существующие антивирусные препараты (например, Paxlovid или молнупиравир), направлен на снижение вирусной нагрузки, но действует иначе.
Ключевое преимущество олигонуклеотидной терапии — потенциальное затруднение для вируса в развитии устойчивости. Поскольку генетический код stem loop 1 очень стабилен у разных вариантов, мутация, позволяющая избежать блокировки олиго, скорее всего, ухудшит саму способность вируса к репликации.
"Наша стратегия заставляет вирус выбирать: либо быть уничтоженным нашим олиго, либо эволюционировать, становясь менее опасным для человеческих клеток", — отметил соавтор Сету Вора.
Дополнительным плюсом является то, что олигонуклеотиды уже используются в десятках одобренных FDA препаратов для лечения некоторых видов рака, наследственной гиперхолестеринемии, мышечной дистрофии и других заболеваний, что упрощает дальнейшую разработку.
Экспериментальное лечение еще далеко от клинического применения и требует дальнейших исследований на животных и клинических испытаний на людях.