Обнаружен «переключатель» ДНК, контролирующий рост туберкулёза

Бактерия Mycobacterium tuberculosis, вызывающая туберкулёз (ТБ), может обладать «переключателем», позволяющим ей приостанавливать и возобновлять рост. Это открытие объясняет, почему ТБ так сложно лечить антибиотиками, и может привести к созданию более эффективных препаратов.

Исследование, опубликованное в The EMBO Journal, показывает, как M. tuberculosis использует обратимый процесс ADP-рибозилирования для модификации своей ДНК и контроля репликации и активности генов. Впервые показано, что такой тип модификации ДНК регулирует ключевые процессы, такие как экспрессия генов и копирование ДНК, у любого организма.

«Мы нашли способ, которым M. tuberculosis может замедлять свой рост и потенциально скрываться от иммунного ответа и сопротивляться антибиотикам. Мы обнаружили новый уровень регуляции, который может быть ключом к пониманию персистенции ТБ. Если мы сможем воздействовать на этот процесс, то сделаем бактерии более уязвимыми, особенно в медленно растущих или спящих состояниях, недоступных для текущих методов лечения», — говорит профессор Грэм Стюарт.

Исследование сфокусировано на двух ферментах: DarT, который добавляет ADP-рибозную метку к ДНК, и DarG, который её удаляет. Когда активен DarT, репликация ДНК и деление бактерий останавливаются. Когда DarG удаляет метку, рост возобновляется. Такой «старт-стоп» контроль может помогать бактериям выживать в суровых условиях, повышая их устойчивость при длительных инфекциях.

Чтобы изучить механизм работы этого молекулярного переключателя, учёные использовали систему CRISPR-интерференции (CRISPRi), чтобы селективно снизить уровень DarG. Это позволило DarT действовать беспрепятственно, что привело к накоплению модификаций ДНК и остановке роста бактерий.

Затем команда применила метод ADPr-Seq для картирования расположения этих меток в геноме, а также визуализацию живых клеток и RNA-секвенирование для отслеживания изменений в репликации ДНК, делении клеток и экспрессии генов. Эти инструменты помогли выявить, как ADP-рибозилирование влияет как на способность бактерий к репликации, так и на активность генов, необходимых для выживания в стрессовых условиях.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), туберкулёз ежегодно уносит 1,25 миллиона жизней. В 2023 году около 10,8 миллиона человек заболели этой болезнью.