Раскрученная ДНК помогает трипаносомам совершать побег

Чтобы ускользнуть от захвата иммунной системы человека, Trypanosoma brucei — возбудитель африканской сонной болезни — исполняет свой знаменитый трюк исчезновения. Каждый раз, когда иммунные клетки хозяина близки к уничтожению инфекции, небольшое количество трипаносом избегает обнаружения, меняя свою поверхностную «шубку». Теперь, после 30 лет противоречивых и неубедительных данных, исследователи из Университета Рокфеллера показали, что способность трипаносом стратегически раскручивать свою ДНК — часть механизма их скрытного побега.

Работа под руководством Джорджа А. М. Кросса и Луизы Фигейредо проясняет прошлые находки и указывает на ранее неизвестный уровень регуляции, играющий важную роль в исчезновении T. brucei. «Последствия огромны, — говорит Фигейредо. — Мы вступили в новую парадигму понимания того, как трипаносома меняет свою поверхностную шубку и переигрывает иммунную систему человека».

В геноме трипаносомы гены, кодирующие поверхностную шубку, транскрибируются из 15–20 регионов, известных как сайты экспрессии в кровотоке, причём активен только один из них в каждый момент времени. Когда иммунная система хозяина почти уничтожила всех паразитов, некоторые выжившие перестраивают свою ДНК в одном из сайтов экспрессии (или переключают транскрипцию между сайтами без перестройки ДНК). Это меняет молекулярную идентичность поверхностной шубки и позволяет новой волне трипаносом размножиться. В последующей игре в кошки-мышки иммунная система никогда не получает преимущества, и жертва обычно умирает.

Кросс и Фигейредо обнаружили, что ДНК активных сайтов экспрессии закручена гораздо слабее, чем ДНК неактивных сайтов, и слабее, чем ДНК в других регионах генома. «Это исследование было бы невозможно без техник, позволяющих сравнивать структуру хроматина индивидуальных сайтов экспрессии, — говорит Фигейредо. — Сравнивая структуру хроматина активных и неактивных сайтов, мы увидели, что они радикально различаются».

Чтобы ДНК поместилась в ядро клетки, она упаковывается в нуклеосомы — структуры из белков-гистонов, вокруг которых обёрнута ДНК. Цепочка нуклеосом называется хроматином — материалом хромосом. Исследователи обнаружили, что в активных сайтах нуклеосом гораздо меньше, чем в неактивных, а оставшиеся расположены нерегулярно.

«Это означает, что должен существовать новый уровень регуляции в этих сайтах, и эта регуляция контролируется ремоделированием хроматина, — говорит Фигейредо. — Значит, должен быть специфический механизм, удаляющий эти нуклеосомы из активных сайтов экспрессии. Если мы поймём, как этот механизм привлекается и как взаимодействует с ДНК, мы, возможно, сможем разработать новый способ прервать процессы, позволяющие трипаносомам получать преимущество при хронических инфекциях».

До 1980-х годов учёные считали, что между активными и неактивными сайтами экспрессии у трипаносом нет различий. С развитием лучших инструментов затем утверждали, что есть небольшие различия, вероятно, из-за искажения ДНК. «Теперь различия очевидны», — говорит Фигейредо.