Дрожжевые клетки могут самостоятельно избавляться от прионных агрегатов

Новое исследование Университета Аризоны показывает, что дрожжевые клетки способны обращать вспять неправильное сворачивание и агрегацию белков, связанные с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера. Это открытие противоречит устоявшемуся мнению о необратимости процесса агрегации прионных белков.

Ключевое открытие: обратимость агрегации

  • Прионы — это белки, которые, приняв определённую конформацию, вызывают аналогичное изменение у соседних белков, что приводит к их кластеризации. Эти агрегаты, называемые амилоидами, связаны с нейродегенеративными заболеваниями.
  • Ранее считалось, что клетки не могут избавиться от таких агрегатов. Однако эксперименты на пекарских дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) с прионным белком Sup35 доказали обратное.

Механизм «излечения»

Исследователи подвергли клетки с амилоидными агрегатами Sup35 тепловому стрессу при 104 °F (40 °C). Это активировало клеточный стрессовый ответ:

  1. Клетки начали вырабатывать комплекс белков теплового шока (heat-shock proteins).
  2. В процессе почкования (размножения) материнская клетка удерживала основную часть шаперонов, особенно Hsp-104, создавая в себе их высокую концентрацию.
  3. Именно материнские клетки с высокой концентрацией Hsp-104 «излечивались» — превращали агрегатированную форму Sup35 обратно в нормальную, неагрегирующую. Дочерние клетки этого не делали.
  4. Степень «излечения» коррелировала с концентрацией Hsp-104, которая, в свою очередь, зависела от температуры.

Важные нюансы и перспективы

  • Высокий уровень Hsp-104 сам по себе, без общего стрессового ответа, не приводит к обращению агрегатов. Это указывает на необходимость кооперации различных белков теплового шока, механизм которой ещё предстоит изучить.
  • Амилоидная форма белка не всегда вредна и может быть полезна в определённых условиях (например, для хранения пигментов или гормонов).
  • Открытие служит «доказательством принципа» (proof of principle) того, что искусственная индукция стрессового ответа может быть перспективным путём для разработки терапии болезней, связанных с неправильным сворачиванием белков.

Следующий шаг — определение минимального набора компонентов, необходимого для очистки клетки от амилоидов, что может ускорить создание лекарств.

Исследование «Spatial quality control bypasses cell-based limitations on proteostasis to promote prion curing» опубликовано в журнале eLife. Работа поддержана грантами Национальных институтов здоровья (NIH).