Инженеры перепрограммируют дрожжевые клетки в микроскопические фабрики лекарств

Фармацевтические компании получают активные химические соединения из специализированных ферм по выращиванию растений, таких как белладонна (Atropa belladonna), для производства лекарств вроде скополамина (от укачивания) и атропина (используется при болезни Паркинсона и интубации пациентов с COVID-19).

Инженеры Стэнфорда генетически перепрограммировали клетки специального штамма дрожжей, превратив их в микроскопические фабрики. Они преобразуют сахара и аминокислоты в растительные лекарства, подобно тому, как пивные дрожжи превращают сахара в алкоголь.

"Дефицит лекарств во время кризиса COVID-19 показывает, почему нужны новые и надежные способы получения этих растительных лекарств. Их выращивание занимает месяцы и годы, а поставки зависят от нескольких стран, климата, стихийных бедствий и геополитики", — говорит Кристина Смолке, профессор биоинженерии и старший автор статьи в Nature.

Аспирант Прашант Шринивасан провел "перепрошивку" дрожжей, рассматривая органеллы как рабочие станции на сборочной линии. Ядро — центр управления, регулирующий химический процесс. Особое внимание уделили митохондриям, так как для производства нужного семейства соединений — тропановых алкалоидов — требовалось много электронов для присоединения/отсоединения молекул.

Длинная история использования

Широкое медицинское применение тропановых алкалоидов — результат коэволюции. Химические вещества, которые два семейства растений (кока и пасленовые) выработали для защиты, идеально подходят к критическому клеточному рецептору ацетилхолина (ACh) в нервной системе млекопитающих. Связываясь с этими рецепторами, алкалоиды стимулируют или подавляют прилежащие мышцы, железы или ткани.

Традиционные общества использовали эти свойства:

• Анды: жевали листья коки или заваривали чай от голода и проблем с ЖКТ.
• Европа, Северная Африка, Западная Азия: использовали алкалоиды белладонны (отсюда название — для расширения зрачков как косметика).
• Юго-Восточная Азия: принимали Datura внутрь при синуситах.
• Аборигены Австралии: использовали галлюциногенный эффект кустарника Duboisia (ныне основной источник тропановых алкалоидов для лекарств).

Метаболическая инженерия

Команда Смолке потратила три года, внеся 34 генетические модификации в ДНК дрожжей, чтобы контролировать каждый шаг химического процесса сборки тропановых алкалоидов. Их подход — метаболическая инженерия — использует или модифицирует естественные клеточные процессы для производства нужных человеку продуктов. Инженеры тщательно спроектировали органеллы и мембраны дрожжей, чтобы сложные молекулы алкалоидов выходили с "конвейера" неповрежденными и пригодными для лекарств.

Смолке, ранее создававшая дрожжи для производства другого семейства растительных анальгетиков, стала соучредителем биотех-стартапа. Компания получит лицензию на технологию от Стэнфорда, чтобы перейти от экспериментальных количеств к полномасштабному производству, что, как ожидается, займет около двух лет.

"Растения — лучшие химики в мире. Мы хотим воспроизвести их уникальную и полезную химию в одомашненных микробах, чтобы создавать сложные молекулы, вдохновленные природой, но адаптированные под нужды человека", — сказала Смолке.