Стресс-индуцированная геномная нестабильность облегчает быструю клеточную адаптацию у дрожжей

Клетки, пытающиеся успевать за постоянно меняющимися условиями окружающей среды, должны находить тонкий баланс между поддержанием целостности своего генома и достаточной генетической гибкостью для адаптации к неблагоприятным условиям. В новом исследовании учёные из Института медицинских исследований Стоуэрс показали, что в стрессовых условиях геномы дрожжей становятся нестабильными, легко приобретая или теряя целые хромосомы, что позволяет быстро адаптироваться.

Исследование, опубликованное 29 января 2012 года в онлайн-версии Nature, демонстрирует, что сам стресс может ускорять эволюцию, повышая частоту хромосомной нестабильности или анеуплоидии. Наблюдение стресс-индуцированной хромосомной нестабильности открывает новую перспективу на молекулярные механизмы клеточной эволюции и может помочь объяснить, как раковые клетки ускользают от естественных защитных механизмов организма или токсического действия химиотерапевтических препаратов.

Клетки используют сложные контрольные механизмы для поддержания геномной стабильности и предотвращения аномального числа хромосом. Было обнаружено, что в условиях стресса клеточные механизмы, обеспечивающие точность передачи хромосом, ослабляются. Это позволяет появляться клеткам-потомкам с различными анеуплоидными числами хромосом, создавая популяцию с большим генетическим разнообразием.

Концепция стресс-индуцированных генетических изменений, известная как адаптивное генетическое изменение, впервые появилась у бактерий. Она противоречит давнему базовому принципу эволюционной теории, согласно которому генетическое разнообразие — сырой материал эволюции — возникает независимо от враждебных условий окружающей среды.

Анеуплоидия чаще всего ассоциируется с раком и пороками развития и, как недавно было показано, снижает жизнеспособность клеток. Однако аномальное число хромосом не обязательно является плохим. Многие дикие штаммы дрожжей и их промышленные «сородичи», используемые для выпечки хлеба или пивоварения, адаптировались к условиям жизни, изменяя количество хромосом. Эуплоидные клетки оптимизированы для процветания в «нормальных» условиях. В стрессовой среде анеуплоидные клетки могут быстро получить преимущество, находя творческие решения для препятствий в своей среде.

После того как команда Ронг Ли в более раннем исследовании в Nature показала, что анеуплоидия может давать клеткам преимущество в росте при воздействии различных типов стрессовых условий, исследователи задались вопросом, может ли сам стресс увеличивать частоту ошибок сегрегации хромосом.

Для проверки Гуангбо Чен подвергал дрожжевые клетки воздействию различных химических веществ, вызывающих общий стресс, и оценивал потерю искусственной хромосомы. Этот начальный скрининг показал, что многие стрессовые условия, включая окислительный стресс, увеличивают скорость потери хромосом в 10–20 раз — такую же, как при обработке клеток беномилом, ингибитором микротрубочек, напрямую влияющим на сегрегацию хромосом.

Неожиданностью стал радицикол — препарат, вызывающий протеотоксический стресс путём ингибирования белка-шаперона. Даже в концентрации, едва замедляющей рост, радицикол вызывал чрезвычайно высокий уровень хромосомной нестабильности за очень короткий период времени.

Продолжительный рост дрожжевых клеток в присутствии радицикола привёл к появлению устойчивых к препарату колоний, которые приобрели дополнительную копию хромосомы XV. Дрожжевые клетки, предварительно обработанные радициколом для индукции геномной нестабильности, также адаптировались к присутствию других препаратов (флуконазола, туникамицина или беномила) эффективнее, чем эуплоидные клетки.

Интересно, что определённые комбинации хромосом доминировали в колониях, устойчивых к конкретному препарату. В колониях, устойчивых к флуконазолу, обычно появлялась дополнительная копия хромосомы VIII. В устойчивых к туникамицину колониях, как правило, терялась хромосома XVI. В большинстве колоний, устойчивых к беномилу, исчезала хромосома XII. Это указывало на то, что специфические кариотипы связаны с устойчивостью к определённым препаратам.

При более глубоком изучении Чен выращивал устойчивые к туникамицину дрожжевые клетки (которые адаптировались к антибиотику, потеряв одну копию хромосомы XVI) в условиях без препарата. Вскоре появились колонии двух различных размеров. Оказалось, что быстрее растущие колонии восстановили отсутствующую хромосому. Вернувшись к нормальному числу хромосом XVI, эти вновь возникшие эуплоидные клетки получили явное преимущество в росте перед своими анеуплоидными соседями. Но что важнее, быстрорастущие дрожжевые клетки больше не были устойчивы к туникамицину, что чётко связало устойчивость к туникамицину с потерей хромосомы XVI.