Два белка малярийного паразита могут стать мишенью для терапии
Исследователи под руководством Калифорнийского университета в Риверсайде (UCR) сделали открытие, касающееся базового понимания Plasmodium falciparum — паразита, вызывающего самую смертоносную форму малярии у человека. Это открытие может сделать возможной разработку новых, высокоспецифичных противомалярийных препаратов.
Команда под руководством профессора молекулярной, клеточной биологии и биологии систем Карин Ле Рош идентифицировала два ключевых белка внутри апикопласта — уникальной органеллы, специфичной для паразитов, которая есть у P. falciparum. Эти белки контролируют экспрессию генов и относятся к семейству RAP (RNA-binding domain Abundant in Apicomplexans). Белки RAP, которых у паразитов гораздо больше, чем у человека, играют критическую роль в регуляции молекул РНК и их трансляции в белки внутри органелл паразита.
Используя передовые генетические инструменты, команда создала штаммы P. falciparum с "нокаутом" для селективного отключения двух белков RAP: PfRAP03 и PfRAP08. Потеря любого из этих белков приводила к гибели паразита, что подтвердило их незаменимую роль.
Исследователи также обнаружили, что PfRAP03 и PfRAP08 специфически связываются с молекулами рибосомальной РНК (рРНК) и транспортной РНК (тРНК) соответственно. Эти некодирующие РНК являются основой для синтеза белков внутри апикопласта.
"Это первый случай, когда кто-либо показал, как белки RAP в апикопласте напрямую взаимодействуют с рРНК и тРНК", — сказала Ле Рош. — "Мы теперь показали механистически, как эти белки регулируют трансляцию в органелле, которая полностью чужеродна для человеческого организма".
Ле Рош пояснила, что у человека есть шесть белков RAP, а у паразитов, таких как Plasmodium, их более 20. "Это эволюционное расширение предполагает, что белки RAP могут выполнять специфические для паразита функции, что делает их перспективными мишенями для лекарств".
Исследование, опубликованное в Cell Reports, основывается на предыдущей работе команды по белкам RAP в митохондриях паразитов и представляет собой первый детальный механистический анализ их функции в апикопласте.
В отличие от любой структуры, найденной в клетках человека, апикопласт уникален для апикомплексных паразитов — большой группы одноклеточных организмов, включающей Plasmodium, Toxoplasma gondii и Babesia. Эта уникальность делает его идеальной мишенью для терапий, которые могут уничтожить паразита, не нанося вреда человеку-хозяину.
"Хотя фокус нашей статьи — малярия, последствия распространяются и на другие апикомплексные заболевания, такие как токсоплазмоз (особенно опасный для беременных женщин) и бабезиоз, растущая угроза в США, передающаяся через клещей", — отметила Ле Рош. — "Эта работа выявляет уязвимости во всем классе паразитов, показывая молекулярные механизмы, от которых они зависят. Если мы сможем их разобрать, мы сможем остановить эти болезни".
Хотя в настоящее время нет препаратов, нацеленных на белки RAP, лаборатория Ле Рош работает над определением их 3D-структуры в комплексах с РНК. Это важный шаг на пути к разработке лекарств на основе структуры.
"Наше исследование — шаг к будущим терапевтическим стратегиям", — заключила Ле Рош. — "Нацеливаясь на незаменимые, специфичные для паразита белки, у которых нет аналогов у человека, мы можем разрабатывать препараты, которые будут одновременно эффективными и с минимальными побочными эффектами".