Эпигенетическая память клетки работает как диммер, а не как выключатель
Эпигенетическая память позволяет клетке сохранять свою идентичность, предотвращая, например, превращение клетки кожи в клетку мозга. Сбой этой памяти может приводить к заболеваниям, таким как рак.
Традиционно считалось, что эпигенетическая память фиксирует гены либо во включённом, либо в выключенном состоянии — по принципу «вкл/выкл». Однако исследователи из MIT обнаружили, что картина имеет гораздо больше оттенков.
В новом исследовании, опубликованном в Cell Genomics, команда сообщает, что клеточная память устанавливается не через переключение, а через более градуированную, «диммерную» настройку уровня экспрессии генов.
Учёные провели эксперименты, в которых устанавливали экспрессию одного гена на разных уровнях в разных клетках. Вопреки ожиданиям, что ген в итоге должен включиться или выключиться, они обнаружили, что исходный уровень экспрессии сохранялся: клетки, у которых экспрессия гена была установлена в промежуточном состоянии, оставались в этом состоянии.
Результаты показывают, что эпигенетическая память — процесс, с помощью которого клетки сохраняют экспрессию генов и «помнят» свою идентичность — не бинарна, а аналогова, что позволяет существовать спектру уровней экспрессии и связанных с ними клеточных идентичностей.
«Наше открытие предполагает, что клетки определяют свою окончательную идентичность, фиксируя гены на определённых уровнях экспрессии, а не просто включая или выключая их», — говорит автор исследования Домитилла Дель Веккьо, профессор механической и биологической инженерии MIT. «Следствием этого может быть то, что в нашем теле существует гораздо больше типов клеток, чем мы знаем и распознаём сегодня, и они могут иметь важные функции и лежать в основе здоровых или болезненных состояний».
Ведущими авторами исследования от MIT являются Себастьян Паласиос и Симоне Бруно.
За пределами бинарности
Каждая клетка имеет один и тот же геном. По мере развития клетки она дифференцируется в тот или иной тип через экспрессию генов. Некоторые гены активируются, другие репрессируются. Их комбинация определяет клеточную идентичность.
Процесс метилирования ДНК, при котором определённые молекулы присоединяются к ДНК генов, помогает зафиксировать их экспрессию. Метилирование ДНК помогает клетке «запомнить» её уникальный паттерн экспрессии генов, который в конечном итоге устанавливает её идентичность.
В своих экспериментах группа Дель Веккьо заметила, что, хотя многие клетки демонстрировали экспрессию генов по принципу «всё или ничего», значительное количество клеток, казалось, фиксировало гены в промежуточном состоянии — ни полностью включёнными, ни полностью выключенными.
«Мы обнаружили, что существует спектр клеток, которые экспрессировали любой уровень между включённым и выключенным», — говорит Паласиос. — И мы подумали: как это возможно?»
Оттенки синего
В новом исследовании команда провела эксперименты на клетках яичника хомяка. В каждую клетку был встроен ген, изначально установленный на разный уровень экспрессии: полностью включённый в одних клетках, полностью выключенный в других и установленный на промежуточный уровень в остальных.
Ген был связан с флуоресцентным маркером, который светился с яркостью, соответствующей уровню экспрессии гена. Исследователи на короткое время вводили фермент, запускающий метилирование ДНК гена — естественный механизм блокировки. Затем они наблюдали за клетками в течение пяти месяцев.
«Наш флуоресцентный маркер синий, и мы видим, как клетки светятся во всём спектре: от очень ярко-синего до всё более тусклого и до полного отсутствия синего цвета», — говорит Дель Веккьо. — «Каждый уровень интенсивности сохраняется с течением времени, что означает, что экспрессия генов градуирована, или аналогова, а не бинарна. Мы были очень удивлены, потому что думали, что через такое долгое время ген отклонится, чтобы быть либо полностью включённым, либо выключенным, но этого не произошло».
Эти открытия открывают новые пути для создания более сложных искусственных тканей и органов путём точной настройки экспрессии определённых генов в геноме клетки, как ручки на радиоприёмнике, а не как выключателя. Результаты также усложняют картину того, как эпигенетическая память клетки работает для установления её идентичности. Возникает возможность более точного лечения клеточных модификаций, например, проявляющихся в терапирезистентных опухолях.
«Дель Веккьо и коллеги прекрасно показали, как аналоговая память возникает благодаря химическим модификациям самой ДНК», — говорит Майкл Эловиц, профессор биологии и биоинженерии Калифорнийского технологического института, не участвовавший в исследовании. — «В результате мы теперь можем представить себе перепрофилирование этого естественного механизма аналоговой памяти, изобретённого эволюцией, в области синтетической биологии, где он мог бы помочь программировать постоянные и точные многоклеточные поведения».
«Одна из вещей, которая обеспечивает сложность человека, — это эпигенетическая память», — говорит Паласиос. — «И мы обнаруживаем, что она не такая, как мы думали. Для меня это действительно потрясающе. И я думаю, мы обнаружим, что эта аналоговая память важна для многих различных процессов в биологии».