Эпигенетический контроль стабильности транскрипции поддерживает идентичность и функцию дофаминергических и серотонинергических нейронов
Новое исследование учёных из Каролинского института, опубликованное в Science Advances, показывает, что инактивация белкового комплекса, контролирующего репрессию генов, приводит к потере нейрональной идентичности клеток, производящих дофамин, и к моторным симптомам, типичным для болезни Паркинсона.
Механизмы, регулирующие устойчивое «заглушение» транскрипционных программ других клеточных судеб в зрелых нейронах, плохо изучены.
«Наша работа была посвящена роли репрессивного комплекса Polycomb 2 (PRC2) и связанной с ним модификации гистона H3K27me3 в поддержании идентичности дифференцированных дофаминергических и серотонинергических нейронов. Удаление обязательного компонента PRC2, Eed, в этих нейронах привело к снижению экспрессии специфичных для подтипа генов и прогрессирующему нарушению функции нейронов, что вызвало поведенческие дефициты, характерные для болезни Паркинсона и тревожности», — говорит профессор Йохан Хольмберг.
«Анализ единичных клеток выявил повышенную уязвимость к потере репрессии PRC2 у дофаминовых нейронов чёрной субстанции — популяции, которая также преимущественно поражается при болезни Паркинсона. В совокупности наши результаты показывают, что зависимое от PRC2 непермиссивное состояние хроматина необходимо для поддержания идентичности подтипа и функции нейронов».
Изменения в активности PRC2 и уровнях/распределении H3K27me3 были связаны с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона, и с расстройствами настроения. Дофаминергические нейроны чёрной субстанции среднего мозга — это ключевая популяция, которая теряет функцию и в конечном итоге погибает при БП.
Исследование проводилось на трансгенных мышах, у которых комплекс PRC2 был специфично удалён либо в дифференцированных дофаминергических, либо в серотонинергических нейронах. Мутантных мышей исследовали с помощью гистологии, конфокальной визуализации, электрофизиологии, поведенческих тестов, глобального анализа обилия и распределения модификаций гистонов с помощью иммунопреципитации хроматина с последующим секвенированием (ChIP-seq), а также анализа экспрессии генов с помощью РНК-секвенирования.
«Наше исследование ставит несколько вопросов, требующих дальнейшего анализа. В частности, специфическая уязвимость, очевидная в дофаминергических нейронах чёрной субстанции, является загадочной особенностью. Также прогрессирующая потеря дополнительной репрессивной модификации, H3K9me3, при инактивации комплекса PRC2 требует дальнейшего изучения. Ещё одна особенность, которую мы хотим лучше понять, — это почему происходит подавление генов, специфичных для типа клеток, параллельно с активацией дерепрессированных мишеней PRC2».