Установлена связь между метаболизмом нуклеотидов и сборкой хроматина
Исследование Northwestern Medicine выявило ранее неизвестную связь между двумя фундаментальными клеточными процессами, проливая новый свет на то, как человеческие клетки строят и поддерживают хроматин. Результаты опубликованы в Molecular Cell.
Долгое время было известно, что формирование хроматина — комплекса ДНК и белков в ядре клетки — зависит от постоянного поступления как нуклеотидов (строительных блоков ДНК), так и гистонов, белков, вокруг которых плотно обёрнута ДНК. Однако то, как эти два биосинтетических пути синхронизируются, оставалось загадкой.
Обнаружение недостающего молекулярного звена
Новое исследование выявило недостающее звено: ферменты, инициирующие синтез нуклеотидов, также, по-видимому, играют прямую и неожиданную роль в подготовке гистонов к сборке хроматина.
Учёные сосредоточились на фосфорибозилпирофосфат синтетазах (PRPS) — ферментах, известных катализом первого шага синтеза нуклеотидов. Было обнаружено, что потеря PRPS1 или PRPSAP1 серьёзно нарушает созревание гистонов.
Полученные данные позволяют предположить, что ферменты PRPS выполняют дополнительную, ранее неизвестную роль: помогают регулировать ранние этапы созревания гистонов, независимо от своих метаболических функций.
Эта двойная функция эффективно синхронизирует две жизненно важные системы — биосинтез нуклеотидов и производство гистонов, — обеспечивая плавное протекание репликации ДНК и сборки хроматина с согласованной скоростью.
Значение для стабильности генома и болезней
Сборка хроматина необходима для защиты целостности генома. Когда гистоны scarce или неправильно обработаны, клетки сталкиваются с повышенным риском повреждения ДНК и репликационного стресса — состояний, связанных с раком, старением и другими заболеваниями.
Идентификация ферментов PRPS как координаторов поставки нуклеотидов и гистонов открывает новые пути для изучения метаболических влияний на поддержание генома. Это также может дать более глубокое понимание расстройств, связанных с мутациями PRPS, которые ассоциируются с раком, неврологическими заболеваниями и метаболическими синдромами.
Широкое значение и будущие направления
Это открытие подчёркивает более широкий принцип: клеточные биосинтетические пути могут быть гораздо более переплетены, чем считалось ранее.
«Любое нарушение в процессе, которое препятствовало бы депонированию гистонов на ДНК, оставило бы ДНК без гистонов, и это увеличило бы шансы повреждения ДНК и геномной нестабильности», — отметил старший автор исследования.
В исследовании впервые для компонентов ферментного комплекса PRPS был применён система degron, позволяющая быстро истощать белки PRPS. Этот подход позволил разграничить их установленную роль в биосинтезе нуклеотидов и их роль в депонировании гистонов. Результаты показывают, что депонирование гистонов остро чувствительно к функции комплекса PRPS и происходит независимо от каких-либо обнаруживаемых дефектов репликации ДНК.
«И метаболизм нуклеотидов, и сборка хроматина нарушены при заболеваниях, включая B-клеточный лейкоз и неврологические расстройства. В дальнейшем мы планируем проверить, способствует ли нарушение этой вновь выявленной связи развитию болезни. Никто раньше не задумывался о том, что эти белки имеют дополнительные функции в депонировании гистонов».