FAK — сенсор механических сил, активирующий миграцию клеток
Цитоскелет не только поддерживает форму и внутреннюю организацию клеток, но и позволяет им двигаться и мигрировать. Миграция — ключевой этап распространения раковых клеток в другие органы (метастазирование). Однако механизм преобразования механической силы цитоскелета в биохимический сигнал, управляющий миграцией, оставался не до конца понятным.
Международная группа под руководством Даниэля Литы из Испанского национального центра исследования рака (CNIO) обнаружила, что белок FAK (focal adhesion kinase) выступает в роли «сенсора», реагирующего на силы, создаваемые цитоскелетом, и активирующего биохимические сигналы, регулирующие адгезию и миграцию клеток. Исследование опубликовано в PNAS.
Как FAK чувствует силу
FAK находится в цитоскелете и связывает клетку с её внешним окружением. Учёные использовали атомно-силовую спектроскопию (конфигурация, разработанная группой Германа Гауба в LMU), чтобы смоделировать силы, возникающие при сокращении актиновых филаментов цитоскелета.
- Эксперименты показали, что FAK меняет свою конформацию в ответ на эти силы.
- Одно из изменений связано с переходом FAK в активную форму, которая запускает биохимическую сигнализацию, необходимую для миграции клеток.
Компьютерное моделирование процесса
Группа молекулярной биомеханики в HITS провела моделирование этого процесса на высокопроизводительных компьютерах.
- Результат: Удалось детально описать ключевые этапы активации FAK.
- Важное открытие: Сигнальный белок не только активируется под действием силы, но и остаётся активным даже при дальнейшем растяжении.
«В экспериментах с одной молекулой и в моделях мы наблюдали опосредованное силой открытие аутоингибиторного комплекса FAK и, как следствие, активацию киназы», — поясняет первый автор работы Магнус Бауэр.
Значение для изучения рака
Активация FAK происходит при возникновении напряжения между цитоскелетом и внеклеточным матриксом.
FAK, вероятно, является первым немышечным ферментом, напрямую активируемым механической силой.
Преобразование физиологических сил в биохимические сигналы через FAK может быть одним из механизмов, запускающих миграцию раковых клеток.
«В опухолях уплотнение стромы приводит к увеличению механических сил, которые через FAK активируют сигнальные пути, сильно способствующие инвазии и метастазированию», — говорит Даниэль Лита.
Понимание связи между уплотнением стромы, активацией FAK и инвазией опухоли может лечь в основу разработки новых терапевтических стратегий, нацеленных на этот механизм.