Фермент-мишень антибиотика от туберкулёза позже инактивирует сам препарат

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и Имперского колледжа Лондона выяснили, что ключевой антибиотик для лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза работает не так, как считалось ранее. Это открытие может помочь в разработке новых препаратов.

Необратимое действие оказалось обратимым

Исследование, опубликованное в Nature Chemical Biology, показало, что антибиотик D-циклосерин, используемый более 50 лет против устойчивых форм туберкулёза, не способен необратимо блокировать один из своих ферментов-мишеней — аланин-рацемазу. Ранее считалось, что препарат навсегда останавливает работу этого фермента, участвующего в построении клеточной стенки бактерий.

Оказалось, что примерно 10% молекул фермента аланин-рацемазы способны со временем восстановить активность. Это происходит благодаря процессу гидролиза, в ходе которого фермент химически модифицирует и инактивирует сам препарат. После такой модификации лекарство больше не может связываться с ферментом и блокировать его.

Двойная мишень и аналогия с доктором Джекиллом

Антибиотик остаётся эффективным против туберкулёза, потому что он также ингибирует второй фермент — D-Ala:D-Ala лигазу, также участвующую в синтезе клеточной стенки.

«Можно сказать, что аланин-рацемаза ведёт себя как доктор Джекилл и мистер Хайд. При первом контакте с препаратом она — доктор Джекилл, хорошая мишень для лекарства, что останавливает бактерии на время. Однако со временем она превращается в мистера Хайда, останавливая действие препарата на себя и возвращая себе функциональность. Если бы не второе действие препарата на другую мишень, он был бы неэффективен против туберкулёза», — поясняет Луиз Педро Карвалью, руководитель группы в Институте Крика.

Значение для разработки новых лекарств

Это открытие, упускавшееся десятилетиями, указывает на новый путь для создания улучшенных препаратов. Можно разработать аналогичные молекулы, которые не будут подвержены гидролизу и смогут необратимо ингибировать аланин-рацемазу. Поскольку этот фермент или его версии есть у многих бактерий, такие лекарства могли бы стать новым оружием против инфекций.

Ключевым фактором является медленная репликация туберкулёзной палочки (около 20 часов), что даёт достаточно времени для ингибирования и последующей реактивации фермента. Более ранние исследования не учитывали этот длительный процесс.

«Если бы мы создали модифицированную версию этого препарата, способную навсегда блокировать это семейство ферментов, мы могли бы повысить его эффективность в условиях растущей угрозы устойчивости к антибиотикам, возможно, снизив дозы и связанные с ними риски токсических побочных эффектов», — отмечает Чезира де Кьяра, ведущий научный сотрудник лаборатории.