Ранее не охарактеризованный ген, необходимый для репарации ДНК, идентифицирован
Клетки постоянно подвергаются повреждениям ДНК из различных внутренних и внешних источников. По оценкам, клетки могут испытывать до 100 000 повреждений ДНК в день. Один из наиболее опасных типов — двунитевые разрывы ДНК (DSB). Даже один неисправленный DSB может привести к мутациям, гибели клетки и патологиям, включая рак, иммунодефицит, преждевременное старение и нейродегенерацию.
Для ответа на повреждения клетки развили сложную систему — ответ на повреждение ДНК (DDR). Хотя инициация процесса изучена, поздние стадии, такие как длинная резекция концов ДНК, понятны плохо.
В новом исследовании в Nature Cell Biology ученые из Бостонского университета, Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Гарвардской медицинской школы идентифицировали несколько не охарактеризованных хроматиновых факторов, рекрутируемых к местам повреждения ДНК, включая ген ZNF280A. Важно, что этот ген гемизиготно делегирован (отсутствует одна из двух копий) у части пациентов с синдромом дистальной делеции 22q11.2.
Ген ZNF280A находится на хромосоме 22 в локусе 22q11.2, который теряется у этих пациентов. У них наблюдаются тяжелые клинические признаки: микроцефалия, низкий рост, задержка развития, когнитивные нарушения и иммунодефицит. Эти признаки характерны и для других заболеваний, вызванных мутациями в генах репарации ДНК.
«Основываясь на нашем открытии, что ZNF280A — важный новый белок репарации ДНК, мы хотели понять, испытывают ли эти пациенты дефекты репарации и нестабильность генома как прямое следствие сниженной экспрессии ZNF280A», — объясняет соавтор Рауль Мостославски.
Исследователи использовали инновационный скрининговый подход, разработанный в лаборатории Мостославски, специально для выявления хроматиновых факторов, рекрутируемых к сайтам повреждения ДНК. С помощью нескольких различных, но взаимодополняющих анализов они подтвердили, что ZNF280A важен для репарации DSB.
Затем ученые начали сотрудничество с клиницистами из Детской больницы Филадельфии, экспертами по синдрому 22q11.2. Они использовали клеточные линии, полученные непосредственно от пациентов с конкретной делецией в локусе гена ZNF280A (22q11.2; LCR22D-LCR22E). Эти клетки имеют повышенный уровень повреждения ДНК и дефектны в репарации DSB.
Примечательно, что реинтродукция ZNF280A в эти клетки частично исправила дефекты репарации. Это подтвердило, что отсутствие ZNF280A — ключевая причина дефектов репарации в этих клетках, и что нарушение репарации ДНК, вероятно, вносит основной вклад в клинические признаки у части пациентов с синдромом 22q11.2.
Исследователи считают, что будущие работы по изучению регуляции ZNF280A необходимы, поскольку понимание механистических нюансов будет критически важно для определения, может ли таргетинг ZNF280A стать терапевтической опцией при заболеваниях, связанных с нестабильностью генома, таких как рак.