Ген ожирения связан с клеточным ответом на стресс
Исследователи из Корнеллского университета обнаружили механизмы, контролирующие функцию гена, связанного с ожирением, и одновременно ответили на давний вопрос о том, как клетки реагируют на стресс.
Исследование, опубликованное в журнале Nature 22 октября, сосредоточено на генах теплового шока. Они активируются, когда температура поднимается выше порогового значения (например, у плодовых мух в жаркие дни или у людей при лихорадке). Эти гены экспрессируют белки теплового шока, которые защищают важные клеточные белки и удаляют повреждённые.
«Гены теплового шока и их белки критически важны для защиты клеток; без них клетки быстро погибали бы при стрессе», — сказал Шу-Бин Цянь, старший автор статьи.
Когда клетки нагреваются, их аппарат синтеза белков отключается, чтобы защитить клетку от создания уязвимых к повреждениям белков. Долгое время оставалось загадкой, как клетки при этом всё же производят белки теплового шока.
В нормальных условиях для сборки белков используется «кэп» (специальная модифицированная структура), который рекрутирует белковосинтезирующий аппарат. При тепловом стрессе этот кэп становится нерабочим, и синтез белков останавливается.
Исследователи обнаружили, что в этой фазе остановки гены теплового шока используют альтернативный метилированный кэп, называемый m6A, чтобы привлечь аппарат для создания белков теплового шока.
Это фундаментальное открытие было сделано при изучении, казалось бы, не связанного «гена, ассоциированного с жиром и ожирением» (FTO). Этот ген — «номер один, связанный с ожирением». Люди с определённым аллелем (генетическим вариантом) гена FTO склонны к ожирению, что также ассоциировано с диабетом.
Ген FTO производит фермент, который действует как деметилаза, то есть «стиратель» альтернативного кэпа m6A, необходимого для производства белков теплового шока.
«Мы обнаружили, что в клетке, лишённой ферментов FTO, белок теплового шока высоко экспрессируется», — сказал Цянь. И наоборот, когда ферменты FTO присутствуют, белки теплового шока не могут эффективно производиться.
В свою очередь, исследования показывают, что люди со сниженной экспрессией фермента FTO «менее склонны к ожирению».
Много лет назад учёные заметили, что у людей с ожирением слабый клеточный ответ на стресс. Возможно, это связано со сниженным уровнем белков теплового шока, что уменьшает защиту клеток от накопления повреждённых белков во время стресса. «Накопление повреждённых белков нарушает весь метаболизм. Мы подозреваем, что это может быть одной из причин ожирения», — сказал Цянь.
Сейчас с использованием модельных животных «мы активно исследуем, могут ли ферменты FTO и их влияние на гены и белки теплового шока способствовать развитию ожирения и диабета».