Исследователи раскрыли, как ген рака защищает организацию генома

Ученые из UNC School of Medicine раскрыли давнюю загадку о важном ферменте Set2, присутствующем практически во всех организмах, кроме бактерий. Это фундаментальное открытие может помочь понять развитие рака и способы его остановки.

Фермент Set2 важен для транскрипции генов — процесса синтеза цепей РНК на основе ДНК. Однако его точная роль оставалась неясной. Теперь ученые обнаружили, что Set2 критически важен для поддержания корректной транскрипции в условиях клеточного стресса. Без Set2 клетки, испытывающие дефицит питательных веществ, начинают ошибочно транскрибировать гены, что мешает им адаптироваться к стрессу.

"Мы думаем, что это решает загадку о назначении Set2, и теперь мы гораздо лучше понимаем, как предотвращается транскрипция генов в неподходящем месте и время", — сказал старший автор исследования Брайан Штраль.

Ферменты Set2 в дрожжах и других низших организмах имеют близких родственников у всех видов животных и растений. Его человеческий аналог SETD2 часто обнаруживается мутировавшим в раковых клетках.

"Эти фундаментальные открытия могут помочь объяснить, как мутации SETD2 приводят к некорректной транскрипции внутри генов, что, в свою очередь, может способствовать инициации или прогрессии рака", — отметил Штраль.

Исследование, опубликованное в Cell Reports, стало результатом сотрудничества лаборатории Штраля и лаборатории Иэна Дж. Дэвиса.

Открытие сделано спустя 15 лет после первых исследований Set2, которые показали, что фермент присоединяет метильные группы к гистоновому белку, вокруг которого намотана ДНК. Этот процесс — метилирование — служит контролем качества транскрипции генов.

Без гистонового метилирования, осуществляемого Set2, транскрипция начинается в неправильных местах (в середине гена), а не в начале. Это приводит к появлению "криптических" РНК-транскриптов, которые могут мешать нормальной экспрессии гена и способствовать таким заболеваниям, как рак.

Команда Штраля предположила, что Set2 может быть связан с появлением криптических транскриптов при стрессе. В нормальных лабораторных условиях удаление Set2 и последующее увеличение криптических транскриптов не сильно вредило клеткам.

Ученые решили изучить клетки в состоянии стресса, более точно имитирующем реальные условия (например, дефицит питательных веществ). В таких стрессированных клетках отсутствие Set2 имело серьезные последствия.

"Мы обнаружили, что эта некорректная транскрипция в неправильном месте генов взрывным образом возрастала до высоких уровней в стрессированных клетках и часто мешала работе нормальных генов", — сказал Штраль. — "В результате нормальные изменения в генах, помогающие клеткам выживать в условиях нехватки питательных веществ, происходили неправильно, и клетки становились крайне нездоровыми".

Это говорит о том, что Set2 эволюционировал, чтобы защищать от вредной аномальной транскрипции в периоды стресса, когда клетки особенно уязвимы к такого рода ошибкам.

"Мы обнаружили, что многие гены, демонстрирующие это безумное увеличение криптической транскрипции, даже не были связаны с ответом на стресс от нехватки питательных веществ", — отметил Штраль. — "Словно бы по всему геному есть гены, предрасположенные к этой ошибке, особенно в моменты резких изменений транскрипции".

Ученые планируют дальнейшие исследования, чтобы выяснить, почему криптическая транскрипция так резко возрастает при стрессе от нехватки питательных веществ, и важен ли Set2 для защиты транскрипции при других типах клеточного стресса.

Кроме того, они изучают человеческий аналог SETD2, который по неизвестным причинам часто мутирует в опухолевых клетках, особенно при раке почки.

"Вполне возможно, что SETD2 в норме работает как главный супрессор опухолей, предотвращая некорректную транскрипцию", — заключил Штраль.