Роль ключевого фермента в эмбриональном развитии оказалась неожиданной
Каталитическая активность фермента Set1A — белка, необходимого для жизнеспособности эмбриональных стволовых клеток (ЭСК), — не требуется для их самообновления. К такому выводу пришло исследование Северо-Западного университета, опубликованное в журнале Genes & Development.
Неожиданное открытие
Используя модель мышиных ЭСК и инструмент редактирования генов CRISPR, учёные удалили SET-домен Set1A, отвечающий за его каталитическую активность (метилирование гистона в позиции H3K4). Оказалось, что такие мутантные ЭСК, лишённые ферментативной функции, продолжали выживать, размножаться и самообновляться.
"Это удивило всех в лаборатории. Это неожиданный результат: хотя этот белок абсолютно важен для эмбриональных стволовых клеток, его основная функция — нет", — говорит первый автор исследования Кристи Сзе.
Ключевая роль в дифференцировке
Однако во второй части исследования было показано, что каталитическая активность Set1A необходима для нормальной дифференцировки ЭСК.
"Получается, что в эмбриональных стволовых клетках метилирование H3K4 с помощью Set1A не важно, но при дифференцировке — важно", — пояснил старший автор работы Али Шилатифард.
Значение для науки и медицины
Set1A — субъединица белкового комплекса COMPASS, дисфункция которого связана с нарушениями развития (например, шизофренией) и некоторыми видами рака. Новые данные поднимают важные вопросы:
- Какая функция белка Set1A, независимая от его каталитической активности, критична для ЭСК?
- Что особенного делает метилирование H3K4 во время дифференцировки?
Понимание нормальных функций белков семейства COMPASS, часто мутирующих при раке, необходимо для изучения механизмов развития болезни.
Дополнительное открытие
Данные также указывают, что Set1A отвечает за активацию бивалентных генов (регулирующих ключевые процессы развития) во время дифференцировки. Ранее лаборатория показала, что в состоянии самообновления за эту активацию отвечает другой фермент COMPASS — MLL2. Текущая работа предполагает переключение ответственности между этими двумя ферментами на разных стадиях.