Второй ген оказался вовлечён в эволюцию устойчивости малярийного паразита к хлорохину

Долгое время считалось, что эволюция устойчивости малярийных паразитов к основному лекарству связана лишь с одним ключевым геном. Теперь международная исследовательская группа, объединив полевые и лабораторные исследования, показала, что второй ключевой ген также участвует в устойчивости малярии к препарату хлорохин.

Результаты, опубликованные на этой неделе в журнале Nature Microbiology, важны для борьбы с малярией, которая ежегодно поражает около 247 миллионов человек и убивает более 619 000, в основном детей младшего возраста.

Хлорохин был разработан для лечения малярии в 1950-х годах и широко применялся. Устойчивость к нему появилась через несколько лет, сначала распространившись в Юго-Восточной Азии, а затем в Африке в 1970-х и 80-х годах. В 2000 году был идентифицирован ген-транспортёр устойчивости к хлорохину (pfcrt), который эволюционировал, чтобы помогать паразитам выводить хлорохин из ключевой области их клеток.

В этой работе исследователи из Medical Research Council Unit The Gambia и их коллеги проанализировали более 600 геномов Plasmodium falciparum, собранных в Гамбии с 1984 по 2014 год. 30-летний набор данных показал, что мутации во втором гене, кодирующем аминокислотный транспортер (AAT1), увеличились с 0% частоты в 1984 году до 97% в 2014 году. Эти мутации почти в точности повторяют рост мутаций pfcrt, что сильно указывает на вовлечённость AAT1 в устойчивость к хлорохину.

Команды из Texas Biomed, University of Notre Dame и Seattle Children's Research Institute экспериментально оценили, как мутации влияют на устойчивость к лекарствам. Исследователи провели генетические скрещивания между чувствительными и устойчивыми к хлорохину паразитами, что указало на участие мутаций AAT1. С помощью технологии редактирования генов CRISPR учёные заменили мутации в геномах паразитов в лаборатории и наблюдали влияние на лекарственную устойчивость. Коллеги из Nottingham University проверили функцию гена в дрожжах, что также показало, что мутации приводят к устойчивости.

Дополнительные наборы геномных данных показали, что мутации AAT1, обеспечивающие устойчивость, исчезли в Африке после прекращения использования хлорохина. Однако в Юго-Восточной Азии эти мутации сохранились. Паразиты из Африки и Азии несут разные мутации pfaat1, и экспериментальные данные предполагают, что это может лежать в основе различий в эволюции лекарственной устойчивости в этих регионах.

Примечательно, что исследователи, анализировавшие разные виды малярии, заражающие грызунов, обнаружили вовлечённость того же гена в устойчивость к хлорохину более десяти лет назад.