Ген, захваченный предком ВИЧ, указывает на новый способ блокировать размножение вируса

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Structural and Molecular Biology, предок вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) захватил целый ген, возможно, от какой-то доисторической кошки, которую он инфицировал. Этот ген позволяет вирусу гораздо эффективнее заражать людей. Это первый случай, когда в геноме ВИЧ обнаружен целый животный ген, несмотря на 30 лет интенсивных исследований.

Захваченный ген помогает вирусу гораздо эффективнее инфицировать людей, что имеет значение для разработки новых противовирусных препаратов. Изучение того, как вирусы обмениваются генами и переходят между видами, может позволить предсказывать и предотвращать такие межвидовые скачки, как переход птичьего или свиного гриппа к человеку.

«Молекулярная биология ВИЧ изучена лучше всего в истории, поэтому удивительно, что присутствие целой копии этого гена, называемого tRNALys3, могло оставаться незамеченным в геноме ВИЧ на протяжении десятилетий», — сказал Роберт Бамбара, ведущий автор исследования. — «Мы не только нашли ген, но и правдоподобное объяснение, почему он сохранился после миллионов поколений: его присутствие делает ВИЧ значительно лучше в размножении внутри наших клеток. Это предполагает новые способы подавления способности вируса к массовому производству копий самого себя с помощью лекарств».

Обмен генами

Данное исследование предлагает первый пример, когда животный ген, приобретенный ВИЧ, помогает вирусу размножаться. Ретровирусы, такие как ВИЧ, встраиваются в генетический аппарат человека и используют его для массового производства копий вируса. Учитывая это смешение генетического материала, неудивительно, что ретровирусы и животные клетки обменивались генами миллионы лет.

Из-за проблем с пространством в процессе копирования генетический материал ретровирусов должен выполнять сложные маневры для передачи информации следующему поколению вирусов. Один из таких шагов — strong stop minus strand transfer, этап жизненного цикла вируса, открытый в 1979 году. Чтобы добиться правильного расположения, процесс разрывает один конец цепи вирусной ДНК и переносит его на другой конец. Открытие Бамбары заключается в том, что такие переносы гораздо эффективнее, потому что ВИЧ приобрел копию животного гена tRNALys3.

ВИЧ начинает копировать себя, только когда сталкивается с генетическим аппаратом человека, поскольку вторжение в этот аппарат — часть его репродуктивного процесса. В частности, предыдущие работы показали, что один элемент этого аппарата, человеческий tRNALys3, запускает перенос цепи, присоединяясь к генетическому материалу ВИЧ в ключевом месте.

В 2000 году французская команда обнаружила, что tRNAlys3 может также присоединяться ко второму участку — последовательности длиной в девять нуклеотидных блоков — на противоположном конце той же цепи гена ВИЧ. Они предположили, что tRNAly3 не только инициирует перенос цепи, но и служит мостом, удерживающим два конца цепи близко друг к другу. Теперь, когда цепь «свернулась сама на себя», фрагменту ДНК стало гораздо легче перепрыгнуть с одного конца на другой в процессе размножения ВИЧ. Почему вирусный генетический код мог это делать, было неизвестно.

Бамбара и коллеги начали искать в генетическом коде ВИЧ другие последовательности, которые могли бы помочь исходной девятинуклеотидной последовательности связываться с tRNAlys3 и повышать эффективность переноса цепи. Команда сделала «ошеломляющее» открытие: генетический код ВИЧ включил в себя полноразмерный ген длиной 82 нуклеотида, напоминающий ген tRNAlys3 у животных и окружающий исходную 9-нуклеотидную последовательность. Оказалось, что второй конец генетического кода ВИЧ мог связываться с tRNAly3, потому что они были зеркальным отражением друг друга.

Как получилось, что научное сообщество идентифицировало tRNAlys3 как триггер репликации вируса, но не распознавало в течение 30 лет, что целая копия гена tRNAlys3 является частью вирусного генома? Выявление значимых паттернов в сложном коде ВИЧ — сложная задача, и некоторые анализы стали возможны только с помощью высокоскоростных вычислений. Поэтому шесть месяцев назад Бамбара обратился к Дэвиду Мэтьюзу, вычислительному биологу. Команда Мэтьюза смогла объединить свою новую компьютерную программу поиска с пониманием биологии РНК командой Бамбары, чтобы выявить ген.

На следующем этапе команда будет искать сходства между tRNA-подобными последовательностями в ВИЧ и в вирусах иммунодефицита, инфицирующих кошек, обезьян и лемуров. Являются ли вирусы с этим геном более вирулентными, чем те, которые его потеряли или эволюционировали без него? Они также надеются провести скрининг кандидатов в лекарства, блокирующих перенос цепи, на основе нового понимания ВИЧ. Несколько фармацевтических компаний также стремятся разработать такие препараты.

Исследование было поддержано Национальным институтом общих медицинских наук (NIGMS), одним из Национальных институтов здравоохранения (NIH).