Умный способ поиска антибиотиков: фокус на генетических переключателях
Бактерии хранят в своей ДНК множество скрытых сокровищ — фрагментов, которые могут стать ключом к новым лекарствам. Но как выбрать самые многообещающие из миллионов вариантов? «Смотрите на переключатели, которые включают и выключают гены», — говорит молекулярный биолог Жиль ван Везель.
Его команда разработала новый и более эффективный способ поиска антибиотиков, фокусируясь на том, когда определённые участки ДНК активируются или подавляются. Если идентифицировать «переключатель», контролирующий фрагмент, можно предсказать функцию этого участка ДНК — например, участвует ли он в производстве антибиотика.
В бактериях, таких как Streptomyces, всё ещё остаются миллионы генетических кластеров с неизвестным потенциалом. Новый метод должен помочь быстрее выявить наиболее ценные кандидаты.
«Мы переписали процесс производства известной молекулы»
Для проверки метода команда ван Везеля изучила генетический переключатель DmdR1. Он помогает бактериям Streptomyces поглощать железо и контролирует производство десферриоксамина (DFO) — молекулы, связывающей железо. Учёные считали, что полностью понимают, как производится DFO, но это оказалось не так.
Исследователи обнаружили ранее неизвестную группу генов, которую DmdR1 также включает и выключает. Анализ показал, что эти гены также необходимы для производства DFO. «Мы фактически переписали процесс производства известной молекулы», — говорит ван Везель. Результаты опубликованы в журнале PLOS Biology.
Поиск похожих переключателей
Впервые новая функция была связана с группой генов путём изучения их активации и подавления. Концепция работает, и эти результаты открывают новые возможности. «Поняв, как функционирует переключатель, можно сканировать другую ДНК на наличие генетических кластеров, использующих тот же механизм», — объясняет ван Везель.
«Возьмите переключатель, который активируется, когда бактерия производит антибиотики во время инфекции. Не нужно точно знать, какая молекула задействована или что делают гены. Если система реагирует на тот же сигнал тем же способом, высока вероятность, что производимая молекула имеет схожую функцию».
Чтобы ускорить поиск этих генетических «скрытых сокровищ», ван Везель также хочет использовать искусственный интеллект. «Можем ли мы предсказать биологическую активность молекулы, просто взглянув на её ДНК?» Это позволит сузить поиск — с миллионов потенциальных кандидатов до нескольких тысяч или даже сотен. «Это сделает детальное изучение каждого из них гораздо более реалистичным».
Картирование генетических переключателей
Самая большая задача — точно определить, где в ДНК связываются эти молекулярные переключатели. Этим во многом занимается аспирантка Ханна Аугустайн в сотрудничестве с Марниксом Медемой (IBL и Вагенингенский университет). Совместно с Объединённым институтом генома в Беркли, Калифорния, они картируют эти сайты связывания.
До недавнего времени учёные знали место связывания лишь для ~3% переключателей у бактерий Streptomyces. Эта команда теперь увеличивает этот показатель до 30% или даже 40%. «Теперь мы знаем, какие гены контролируются сотнями факторов транскрипции — белков, которые включают или выключают гены. Это помогает гораздо точнее предсказать, какие генетические кластеры стоит исследовать дальше».
Новая «золотая эра» открытий может стать ближе
Этот метод можно применять широко, говорит ван Везель — от кишечных бактерий и болезнетворных микробов до микроорганизмов, обитающих на растениях. «Мы делимся всеми нашими результатами с научным сообществом, чтобы другие могли развивать нашу работу.
Мы хотим предложить полезный инструмент всем, кто ищет новые биологически активные соединения — будь то антибиотики, противораковые агенты или средства для лечения болезней растений». Похоже, долгожданная «золотая эра» открытий наконец-то становится достижимой.