Трёхмерная структура генома определяет хромосомные перестройки в раковых клетках
Одна из ключевых особенностей раковых клеток — дупликации и делеции (удаления) крупных участков их ДНК, которые часто способствуют злокачественности. Исследователи из MIT и Гарварда обнаружили, что трёхмерная структура генетического материала (генома) играет важную роль в определении того, какие именно участки ДНК с наибольшей вероятностью подвергаются таким изменениям в раковых клетках.
Команда под руководством Леонида Мирного разработала методику для сравнения 3D-архитектуры хроматина с хромосомными аберрациями, характерными для рака. Они показали, что любые две точки на хромосоме, которые регулярно контактируют друг с другом в трёхмерном пространстве, с большей вероятностью образуют концы петли ДНК, которая затем может быть удалена или продублирована.
«Похоже, что хромосомные аберрации при раке в значительной степени формируются под влиянием структуры самой хромосомы», — говорит Мирный.
Результаты, опубликованные в Nature Biotechnology, раскрывают механизмы и физические принципы, лежащие в основе изменений генома в раковых клетках, и могут помочь определить местоположения ещё не открытых онкогенов или генов-супрессоров опухолей.
Связь структуры и вероятности мутации
Исследователи сравнили структуру хроматина, предсказанную моделью «фрактального глобула», с локализацией распространённых однокопийных изменений числа генов (SCNA), обнаруженных в 3000 клетках 26 различных типов рака. Гипотеза подтвердилась: вероятность контакта двух точек в 3D-структуре оказалась очень близка к вероятности амплификации или делеции петли ДНК соответствующей длины.
«Это даёт ещё больше доказательств тому, что физическое сближение в клетке иначе удалённых областей генома является источником возникающих ошибок», — комментирует Леви Гаррауэй.
Возможный механизм: ошибки репарации ДНК
Работа также предполагает возможный механизм возникновения SCNAs: когда две точки находятся в контакте, выше вероятность, что они будут ошибочно соединены во время ремонта ДНК. При одновременном ремонте разрывов в близко расположенных точках ферменты могут случайно соединить их между собой, создавая петлю, которая вырезается из генома. Создание дупликаций, вероятно, является более сложным процессом.
Исследователи также обнаружили свидетельства того, что даже слабовредные «пассажирские» мутации могут отсеиваться в популяции раковых клеток: чем длиннее такое изменение, тем больше вероятность его элиминации.
В будущих исследованиях команда планирует проанализировать 3D-модели геномов разных типов рака, чтобы выяснить, различаются ли характерные для них перестройки. Понимание механизмов мутагенеза и ландшафта возможных мутаций при раке поможет точнее находить гены, способствующие развитию болезни, и создавать таргетные терапии.