Почему одни гены более подвержены ошибкам: учёные раскрыли скрытое правило транскрипции ДНК
Новое исследование учёных из Центра теоретической биологической физики Университета Райса раскрыло механизм, с помощью которого идентичность нуклеотидов, следующих за данным участком ДНК, влияет на вероятность ошибок во время транскрипции — процесса копирования ДНК в РНК.
Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Исследование, проведённое Трипти Мидхой, Анатолием Коломейским и Олегом Игошиным, показывает, что генетические последовательности не одинаково подвержены ошибкам. Идентичность двух нуклеотидов, непосредственно следующих за сайтом, значительно изменяет частоту ошибок во время транскрипции.
«Важны не только сами "буквы" генетического кода, но и их соседи ниже по потоку», — сказал Игошин, профессор биоинженерии, химии и биологических наук.
Кинетическая скорость и зависимость от последовательности
Команда разработала теоретическую модель, связывающую точность транскрипции со скоростью включения нуклеотидов. Их модель показывает, что более быстро включающиеся основания, такие как аденин (A) и гуанин (G), сокращают время, доступное для исправления ошибок (пруфридинга), тем самым увеличивая частоту ошибок. Напротив, более медленно включающиеся основания, такие как цитозин (C) и урацил (U), позволяют исправить больше ошибок.
Исследователи проверили свою модель на наборе недавно опубликованных экспериментальных данных и обнаружили сильное соответствие в различных геномных контекстах.
«Кинетические принципы, которые мы разработали, могут предсказывать области, где вероятны ошибки», — сказал Игошин.
Последствия для риска генетических заболеваний
Чтобы понять последствия, исследование сосредоточилось на гене BRCA1, который играет ключевую роль в предотвращении рака молочной железы и яичников. Анализ нуклеотидной последовательности BRCA1 показал, что зависимость ошибок от последовательности влияет на вероятность появления преждевременных стоп-кодонов. Преждевременный стоп-кодон может укоротить белок BRCA1, нарушив его функцию в репарации ДНК и повысив риск рака.
«Повышенные показатели преждевременной терминации, вызванные зависимыми от последовательности транскрипционными ошибками в важных генах, таких как BRCA1, раскрывают ранее непризнанный уровень генетической уязвимости», — сказал Коломейский, профессор химии.
«Теперь у исследователей есть инструмент для лучшего картирования и прогнозирования того, где могут происходить вредные транскрипционные ошибки», — добавил он.
В сторону прогностических и превентивных стратегий
Исследование предлагает новую перспективу точности транскрипции, предполагая, что ошибки возникают не в случайных местах, а зависят от кинетических скоростей для нуклеотидов.
«Биотехнологи могли бы использовать эту модель для конструирования генетических последовательностей с изначально более низким уровнем ошибок, потенциально улучшая безошибочные фракции синтетической и терапевтической РНК», — сказала Мидха, постдок Центра теоретической биологической физики и первый автор исследования.