Изучение генов, ответственных за лишние X-хромосомы

Анализ стволовых клеток может раскрыть, как избыточные дозы некоторых генов приводят к характеристикам, наблюдаемым у мужчин, рожденных с одной или более лишними X-хромосомами.

Один из каждых 500–1000 мужчин рождается с одной или более дополнительными X-хромосомами. Это приводит к широкому спектру прогрессирующих симптомов с каждой лишней хромосомой, включая бесплодие, увеличение грудных желез, остеопороз, диабет, аномалии сердца, умственную отсталость и рак. Ученые из KAUST использовали стволовые клетки, репрограммированные из клеток людей с этим состоянием, чтобы лучше понять механизмы его развития.

Люди, рожденные мужчинами, обычно имеют одну X и одну Y хромосому, в то время как женщины — две X-хромосомы. Одна из двух X-хромосом у женщин обычно инактивирована, за исключением небольшого числа «ускользающих» генов. Инактивация X также происходит у мужчин, рожденных с одной (синдром Клайнфельтера) или более (высокоградусные анеуплоидии половых хромосом, или HGA) дополнительными X-хромосомами. Но это все равно оставляет активными дополнительные ускользающие гены.

Ученые создали самую большую когорту индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных из фибробластов пациентов, чтобы изучить эффекты наличия дополнительных копий X-хромосомы у мужчин. Они использовали передовые технологии KAUST для сравнения экспрессии генов между этими и здоровыми стволовыми клетками, чтобы идентифицировать гены, аномально экспрессируемые при этом генетическом состоянии.

Исследователи показали, что большинство ускользающих генов находятся в области короткого плеча X-хромосомы, называемой псевдоаутосомной областью 1 (PAR1). Одиннадцать из них были связаны с прогрессирующей тяжестью симптомов с каждой дополнительной X-хромосомой. Эти гены в значительной степени оставались активными, когда исследователи программировали стволовые клетки на развитие в пре-печеночные и пре-поджелудочные клетки. Их активность была дозозависимой: она увеличивалась с ростом числа X-хромосом в клетках.

Для дальнейшей проверки своих стволовых клеток исследователи также изучили различия в регуляторах генов, называемых факторами транскрипции. Они обнаружили, что белок под названием ядерный респираторный фактор 1 (NRF1) был сверхэкспрессирован в стволовых клетках с дополнительными X-хромосомами, что влияло на ген цинкового пальца X-сцепленного (ZFX).

Была создана первая в своем роде клеточная платформа из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток с различной степенью анеуплоидии X-хромосомы. Ее можно использовать для изучения последствий передозировки генов в раннем эмбриогенезе.

Дальнейшие усилия должны помочь раскрыть механизмы, лежащие в основе характеристик, наблюдаемых у людей с синдромом Клайнфельтера и HGA. Платформа стволовых клеток также может быть использована для скрининга лекарств для лечения этих состояний.

Сейчас команда дифференцирует индуцированные плюрипотентные стволовые клетки с различной степенью анеуплоидии X-хромосомы в типы клеток, релевантные для заболеваний (например, нервные, сердечные, поджелудочные и сперматозоидные клетки), чтобы изучить, как дополнительные X-хромосомы влияют на разные ткани.