Конформационные равновесия в GPCR раскрывают ключевые механизмы активации
Международная исследовательская группа под руководством доктора Аднана Сльоки (RIKEN) и профессора Р. Скотта Просссера (Университет Торонто) в сотрудничестве с доктором Дуй Фуок Траном и профессором Акио Китао (Токийский технологический институт), а также профессором Роджером К. Сунахарой (Калифорнийский университет в Сан-Диего) провела экспериментальные и вычислительные исследования, раскрыв ключевые этапы активации человеческого аденозинового рецептора A2A (A2AR).
A2AR принадлежит к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR — основные мишени для лекарств), которые связываются с G-белком и инициируют клеточную сигнализацию.
Ключевые открытия
- Исследователи обнаружили, что A2AR представлен как минимум двумя неактивными и тремя активными конформациями.
- Распределение этих конформаций зависит от лигандов и состояния активации G-белка.
- Коммуникация между рецептором и G-белком критически важна для активации и сигнализации.
- Субъединица Gβγ была идентифицирована как ключевой домен, облегчающий передачу сигнала и активацию.
Методы и значение
Для изучения динамики использовались:
- Фтор-ЯМР спектроскопия (19F-NMR)
- Математическая теория жёсткости
- Молекулярно-динамическое моделирование
GPCR влияют почти на все аспекты физиологии человека, и 35% всех одобренных лекарств действуют именно на них. Понимание механизма активации и функциональных состояний сигналинга A2AR, который участвует в процессах заживления ран, сердечно-сосудистых заболеваний, воспаления и рака, может открыть новые возможности для разработки лекарств.
Исследование опубликовано в журнале Cell.