Скрытый талант грибов

Исследователи из TU Wien предлагают новый метод интерпретации и анализа геномов грибов. Цель: предсказание генов, необходимых для производства ценных веществ.

Наряду с людьми, несколько миллионов видов грибов населяют Землю. Большинство этих организмов способны производить так называемые вторичные метаболиты. Это вещества, которые не являются первостепенно необходимыми для выживания, но полезны в определенных условиях, например, для защиты и конкуренции. Некоторые вторичные метаболиты, такие как пенициллин, также могут использоваться человечеством в качестве фармацевтических препаратов. По этим причинам исследователи ищут новые вторичные метаболиты. Один из перспективных подходов — поиск и активация ответственных за них генов в геномах грибов.

Для этого команда под руководством Кристиана Дернтля (TU Wien) разработала биоинформатический метод для различения основных генов и так называемых gap-генов. Метод основан на сравнении эволюционного происхождения генов грибов. Исследовательская группа опубликовала метод под названием "FunOrder" в журнале PLOS Computational Biology.

Лекарства через стресс

В лабораторных условиях грибы обычно не производят вторичные метаболиты, потому что эти соединения не нужны для жизненных процессов, таких как рост клеток. В своей естественной среде обитания грибы производят множество различных веществ, чтобы справляться со стрессами и конкурировать с другими грибами или бактериями. В лаборатории можно индуцировать производство вторичных метаболитов, включив соответствующие гены. Естественно, для этого требуется знание этих генов. "Грибы обладают большим потенциалом для новых вторичных метаболитов. Однако тот факт, что они не производятся в лабораторных условиях, затрудняет их поиск", — говорит Кристиан Дернтль.

Целевая активация генов

Гены, ответственные за вторичные метаболиты, часто группируются вместе в геноме. Это означает, что они расположены в непосредственной близости на ДНК, образуя так называемые биосинтетические кластеры генов. Эти кластеры содержат по крайней мере один ключевой ген, который определяет основную химическую структуру вторичного метаболита и может быть легко распознан из-за своего размера и состава. Затем другие ферменты модифицируют эту базовую химическую структуру для получения конечного вторичного метаболита. Примечательно, что биосинтетические кластеры генов часто также содержат так называемые gap-гены. Эти гены расположены в кластерах, но не являются необходимыми для синтеза вторичных метаболитов.

Чтобы найти новые вторичные метаболиты, команда Кристиана Дернтля использует подход "снизу вверх". "Мы стремимся найти новые вещества, активируя эти биосинтетические кластеры генов", — объясняет Дернтль. Конечно, для этой цели следует активировать только основные гены, но не gap-гены. Метод FunOrder был разработан именно для этой цели. "Мы хотим предсказать, какие гены необходимы для производства вторичного метаболита, и тем самым решить, какие из них следует учитывать в лаборатории", — резюмирует первый автор исследования Габриэль Виньоль. Уже существующие методы высокоэффективны в поиске этих кластеров, но имеют проблемы с предсказанием того, какие гены являются основными, а какие нет.

FunOrder — больше, чем просто игра

Центральный вопрос, который задали себе ученые вокруг Кристиана Дернтля, заключался в том, как можно осмысленно интерпретировать генетические данные. "Мы живем в эпоху, когда геномы можно секвенировать очень легко и недорого", — объясняет Дернтль. "Бессчетные наборы данных также доступны в Интернете. В настоящее время более сложной задачей является осмысленная оценка и структурирование данных. Биоинформатика может помочь нам в этом". Так команда разработала компьютерную программу FunOrder, которая получает на вход различные гены. Используя специально разработанную базу данных, FunOrder может идентифицировать гены со схожим эволюционным происхождением. "Впоследствии мы смогли показать, что именно эти совместно эволюционировавшие гены функционально необходимы и, таким образом, могут быть отличимы от gap-генов", — объясняет Габриэль Виньоль.

Метод подходит не только для анализа и структурирования существующих данных, но и может использоваться для изучения геномов вновь обнаруженных грибов. Исходный код программы находится в открытом доступе, что позволяет ученым по всему миру проводить такие анализы.

Проект возник в рамках докторской программы "TU Wien bioactive — Technologies for Drug Discovery and Production", в которой участвует г-н Виньоль.