Учёные открыли Par-1 как новый компонент сигнального пути Hippo
Регуляция размера органов долгое время оставалась загадкой. Открытие сигнального пути Hippo около десяти лет назад стало важной отправной точкой для поиска ответов.
Команда учёных под руководством Лэй Чжана из Шанхайского института биохимии и клеточной биологии Китайской академии наук идентифицировала новый компонент этого пути. Он влияет на фосфорилирование белка Hippo и его ассоциацию с белком Salvador, негативно регулируя киназную активность Hippo. Результаты опубликованы в журнале PLOS Biology.
Путь Hippo регулирует рост органов, контролируя количество клеток через ингибирование транскрипционного коактиватора Yorkie серией фосфорилирований. Для их инициации киназа Hippo должна быть фосфорилирована по сайту Thr195. Без этого ингибирования Yorkie перемещается в ядро, связывается с факторами транскрипции и индуцирует экспрессию генов, способствующих пролиферации и подавляющих апоптоз. Неадекватный рост, вызванный активностью Yorkie, связывают с развитием рака у человека.
Однако механизмы, ограничивающие активность киназы Hippo (что ведёт к усилению апоптоза и снижению роста тканей), оставались неясными. В частности, была неизвестна киназа, антагонирующая Hippo.
Группа Чжана провела скрининг gain-of-function у Drosophila melanogaster, чтобы идентифицировать негативные регуляторы пути Hippo. После проверки более 10 000 линий они обнаружили, что Par-1 — мультифункциональная серин/треониновая киназа — способствует росту органов, влияя на путь Hippo.
Учёные продемонстрировали, что Par-1 физически взаимодействует с Hippo и его скаффолд-белком Salvador. Биохимические методы показали, что Par-1 регулирует фосфорилирование Hippo по Ser30 и способствует диссоциации Salvador от комплекса Hippo-Salvador. Это в итоге приводит к дефосфорилированию и дестабилизации Salvador.
«Наши исследования предоставляют первые доказательства того, что, помимо известного сайта аутофосфорилирования Thr195, на активность Hippo может влиять другой сайт фосфорилирования», — сказал первый автор работы Хунлин Хуан.
«С этим новым пониманием того, как Par-1 регулирует активность Hippo, наши знания о сигнальной сети Hippo значительно расширились. Поскольку функция Par-1 в регуляции пути Hippo эволюционно консервативна, наши исследования также предполагают роль Par-1 в канцерогенезе», — добавил доктор Лэй Чжан.