Связь хромосомной нестабильности и старения клеток раскрыта на модели Drosophila

Хромосомная нестабильность — черта солидных опухолей, таких как карцинома. Клеточное старение (сенесценция) — процесс, тесно связанный со старением клеток, и его связь с раком становится всё более очевидной. Учёные под руководством исследователя ICREA доктора Марко Милана в IRB Barcelona раскрыли связь между хромосомной нестабильностью и клеточным старением.

«Хромосомная нестабильность и сенесценция — две общие черты большинства опухолей, и всё же не было известно, как они связаны. Наши исследования показывают, что сенесценция может быть одним из промежуточных звеньев между хромосомными нарушениями и раком», — говорит доктор Милан, руководитель лаборатории развития и контроля роста в IRB Barcelona.

Исследование проведено на плодовой мушке Drosophila — животной модели, широко используемой в биомедицине. Описанные механизмы могут помочь понять вклад хромосомной нестабильности и сенесценции в развитие рака и облегчить поиск возможных терапевтических мишеней.

Обращение эффектов хромосомной нестабильности

Исследователи показали, что в эпителиальной ткани с высоким уровнем хромосомной нестабильности клетки с нарушенным балансом числа хромосом отделяются от соседних клеток и входят в состояние сенесценции. Для сенесцентных клеток характерна постоянная остановка клеточного цикла и секреция большого количества белков. Эта аномальная секреция изменяет окружающую ткань, активируя иммунную систему и вызывая воспаление.

Если сенесцентные клетки не устраняются организмом немедленно, они способствуют аномальному росту окружающей ткани, приводя к злокачественным опухолям. «Если мы определим механизмы, позволяющие снизить количество сенесцентных клеток, то сможем уменьшить рост этих опухолей», — говорит доктор Милан.

Клетки с несбалансированным числом хромосом накапливают большое количество дефектных митохондрий и, следовательно, высокий уровень окислительного стресса. Это, в свою очередь, активирует сигнальный путь JNK, запуская вход в сенесценцию. «Мы показали, что снижение этого аномально высокого числа митохондрий или регуляция индуцируемого ими окислительного стресса достаточно для уменьшения количества сенесцентных клеток и негативных эффектов хромосомной нестабильности», — отмечает доктор Джой, первый автор статьи в Developmental Cell.

Эти открытия открывают новые пути для поиска терапевтических мишеней и снижения уровня сенесценции, вызванной хромосомной нестабильностью в солидных опухолях.

Экстраполяция с мушки на млекопитающих

Drosophila melanogaster — ценная модель в онкологических исследованиях из-за короткого жизненного цикла, наличия большого арсенала генетических инструментов и присутствия тех же генов, что и у человека, но с меньшей степенью избыточности.

Эксперименты, направленные на изучение причинно-следственной связи между клеточным поведением или характеристиками в человеческих опухолях, такими как хромосомная нестабильность и сенесценция, легче анализировать на этой модели.

Будущая работа будет направлена на изучение молекулярных механизмов, ответственных за клеточное поведение в солидных опухолях эпителиального происхождения, вызванное простой индукцией хромосомной нестабильности. «Чем лучше мы понимаем биологию ткани, подверженной хромосомной нестабильности, и молекулярные механизмы, ответственные за возникающее клеточное поведение, ведущее к злокачественным опухолям, тем выше наши шансы разработать эффективные терапии и снизить рост и злокачественность человеческих карцином», — заключает доктор Милан.