Понимание происхождения генетической нестабильности

Исследователи из Андалузского центра молекулярной биологии и регенеративной медицины (CABIMER) и Университета Севильи продвинулись в изучении генетической нестабильности, характерной для раковых клеток. Это стало возможным благодаря идентификации клеточной функции белкового комплекса THO и белка Sen1/Senataxin на разных стадиях клеточного цикла.

Общая черта раковых клеток — их генетическая нестабильность, проявляющаяся в значительно более высокой частоте мутаций или хромосомных аберраций по сравнению с нормальными клетками. Репликационный стресс, вызванный клеточными патологиями или внешними условиями, обычно генерирует генетическую нестабильность, которая связана, в том числе, с конфликтами между репликацией и транскрипцией ДНК и с образованием аберрантных структур, таких как ДНК-РНК гибриды. Эти два явления связаны, но природа связи неизвестна.

Работа, выполненная для докторской диссертации Марты Сан Мартин-Алонсо в CABIMER под руководством профессоров генетики Университета Севильи Андреса Агилеры и Татьяны Гарсия-Мус и опубликованная в Nature Communications, показывает, что эти гибриды образуются по-разному в зависимости от фаз клеточного цикла, причем в каждой фазе существуют специфические факторы для их предотвращения (модель — Saccharomyces cerevisiae). К ним относятся комплекс THO, участвующий в транскрипции и процессинге РНК, который предотвращает образование гибридов до репликации ДНК, и белок Sen1 (гомолог сенатаксина, который изменен при нескольких неврологических заболеваниях), предотвращающий образование гибридов во время коллизий репликации-транскрипции. Оба белка консервативны у всех эукариот.

Исследование не только демонстрирует, что гибриды могут образовываться независимо от репликации (вопреки теории, защищаемой некоторыми авторами), но и открывает новые перспективы для объяснения существования множества клеточных факторов, которые, по-видимому, выполняют одну и ту же функцию — предотвращают накопление ДНК-РНК гибридов.

Учитывая их роль в происхождении генетической нестабильности, лучшее понимание механизмов образования и разрешения этих структур, а также различных регулирующих их факторов, может помочь точнее определить факторы риска при раке и выявить возможные терапевтические мишени.

Исследование финансировалось Европейским исследовательским советом и Министерством науки и инноваций и продолжает линию работы, которой группа «Геномная нестабильность и рак» под руководством профессора Андреса Агилеры занимается более двух десятилетий.